Антиаддиктивный потенциал двойного агониста инкретиновых рецепторов тирзепатида в тесте на эмоциональное переедание, вызванное внутримозговой самостимуляцией: ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Николай Сергоевич  Деданишвили; Сарнг Саналович  Пюрвеев; Андрей Андреевич  Лебедев; Андрей Глебович  Васильев; Петр Дмитриевич  Шабанов; Дмитрий Анатольевич  Лебедев

doi:10.56871/PED.2025.78.21.005

Антиаддиктивный потенциал двойного агониста инкретиновых рецепторов тирзепатида в тесте на эмоциональное переедание, вызванное внутримозговой самостимуляцией

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

Николай Сергоевич Деданишвили Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Сарнг Саналович Пюрвеев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Андрей Андреевич Лебедев Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия
Андрей Глебович Васильев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Петр Дмитриевич Шабанов Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Дмитрий Анатольевич Лебедев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова:

инкретины тирзепатид самостимуляция мозга система вознаграждения импульсивное поведение аддиктивное поведение incretins tirzepatide brain self-stimulation reward system impulsive behavior addictive behavior

Аннотация

Актуальность. Инкретиновая система (GLP-1 и GIP) играет ключевую роль в регуляции энергетического обмена и пищевого поведения. Современные исследования показывают, что агонисты инкретиновых рецепторов способны опосредованно изменять не только метаболические процессы, но и нейрональные механизмы вознаграждения, что открывает перспективы их применения при нарушениях импульсивного и аддиктивного поведения.

Цель исследования — оценить влияние двойного агониста инкретиновых рецепторов тирзепатида на показатели оперантной и пищевой активности у крыс в тесте самостимуляции мозга.

Материалы и методы. В эксперименте использованы 24 самца крыс линии Вистар. Препарат вводили подкожно (s.c.) в дозах 0,05; 0,10 и 0,30 мг/кг один раз в сутки в течение 7 дней. Через 1 час после введения проводили тест внутримозговой самостимуляции (ICSS) и тест пищевого поведения (количество съеденных семян за 1 мин). Для статистического анализа применяли непараметрический критерий Краскела–Уоллиса с последующим пост-хок тестом Данна (p <0,05).

Результаты. После однократного введения тирзепатида различий с контролем не выявлено (H=3,5; p=0,38). На 3-и сутки наблюдалось достоверное снижение количества нажатий на педаль при дозе 0,30 мг/кг (на ~15–20% ниже контроля; H=13,69; p <0,001; Dunn p <0,01) и уменьшение потребления пищи (H=9,64; p <0,05; Dunn p <0,05). На 7-е сутки выявлено стойкое дозозависимое снижение как оперантной, так и пищевой активности: ICSS (H=13,13; p <0,01) и пищевое поведение (H=14,16; p <0,01), достоверные различия при дозах 0,10 и 0,30 мг/кг.

Вывод. Повторное введение двойного агониста инкретиновых рецепторов тирзепатида вызывает выраженное дозо- и времезависимое снижение мотивационной и пищевой активности у крыс.

Библиографические ссылки

Müller T.D., Finan B., Bloom S.R. et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Molecular Metabolism. 2019;30:72–130. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2019.09.010.

Holst J.J. The physiology of glucagon-like peptide 1. Physiol Rev. 2007;87(4):1409–1439. https://doi.org/10.1152/physrev.00034.2006.

Alhadeff A.L., Rupprecht L.E., Hayes M.R. GLP-1 neurons in the nucleus of the solitary tract project directly to the ventral tegmental area and nucleus accumbens to control food intake. Endocrinol. 2012;153(2):647–658. https://doi.org/10.1210/en.2011-1443.

Graham D.L., Durai H.H., Trammell T.S. et al. A novel mouse model of glucagon-like peptide-1 receptor expression: A look at the brain. J Comp Neurol. 2020;528(14):2445–2470. https://doi.org/10.1002/cne.24905.

Мамонтова Е.Д., Мичурина С.С., Стафеев Ю.С. и др. Прямое действие синтетического аналога глюкагоноподобного пептида 1-го типа, лираглутида, на зрелые адипоциты реализуется через аденилатциклаза-зависимое усиление инсулиновой чувствительности. Биохимия. 2021;86(3):409–421. https://doi.org/10.31857/S032097252103009X.

Хайкина Е.В., Козлов С.Н., Залеская А.И. и др. Современные аспекты инкретиновой фармакотерапии: путь от физиологических эффектов инкретинов к лечению сахарного диабета 2 типа и ожирения. Клиническая фармакология и терапия. 2025;34(3):40–46. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2025-3-40-46.

Vallof D., Kalafateli A.L., Jerlhag E. Brain region specific glucagon-like peptide-1 receptors regulate alcohol-induced behaviors in rodents. Psychoneuroendocrinology. 2019;103:284–295. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2019.02.006.

Thomsen M., Holst J.J., Molander A. et al. Effects of glucagon-like peptide 1 analogs on alcohol intake in alcohol-preferring vervet monkeys. Psychopharmacology (Berlin). 2019;236(2):603–611. https://doi.org/10.1007/s00213-018-5089-z.

Vallof D., Kalafateli A.L., Jerlhag E. Long-term treatment with a glucagon-like peptide-1 receptor agonist reduces ethanol intake in male and female rats. Trans Psychiatry. 2020;10(1):238. https://doi.org/10.1038/s41398-020-00923-1.

Шаршова О.Г., Чубаров Т.В., Гребенникова И.В. и др. Эффекты инкретинов и современные направления инкретинотропной терапии: обзор литературы. Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. 2024;25(4):21–26. https://doi.org/10.18499/1990-472X-2024-25-4-21-26.

Lebedev A.A., Bessolova Y.N., Efimov N.S. et al. Role of orexin peptide system in emotional overeating induced by brain reward stimulation in fed rats. Research Results in Pharmacology. 2020;6(1):81–91. https://doi.org/10.3897/rrpharmacology.6.52180.

Пестерева Н.С., Трактиров Д.С., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Черкассова Р.Д., Шабанов П.Д. Регистрация высвобождения внеклеточного дофамина при самостимуляции методом циклической вольтамперометрии с быстрым сканированием. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2025;23(1):79–90. https://doi.org/10.17816/RCF651161.

Lebedev A.A., Pyurveev S.S., Sexte E.A. et al. Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis. J Evol Biochem Physiol. 2023;59(4):1402–1413. https://doi.org/10.1134/s1234567823040316.

Sizov V.V., Lebedev A.A., Pyurveev S.S. et al. A method for training rats to electrical self-stimulation in response to raising the head using a telemetry apparatus to record extracellular dopamine levels. Neurosci Behav Physiol. 2024;54(1):52–60. https://doi.org/10.1007/s11055-024-01568-z.

Fink-Jensen A., Wörtwein G., Klausen M.K. et al. Effect of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonist semaglutide on alcohol consumption in alcohol-preferring male vervet monkeys. Psychopharmacol. 2025;242(1):63–70. https://doi.org/10.1007/s00213-024-06637-2.

Quddos F., Hubshman Z., Tegge A. et al. Semaglutide and Tirzepatide reduce alcohol consumption in individuals with obesity. Sci Rep. 2023;13(1);20998. https://doi.org/10.1038/s41598-023-48267-2.

Бычков Е.Р., Карпова И.В., Крюков А.С. и др. Обмен моноаминов в прилежащем ядре и стриатуме при активации положительных и отрицательных эмоциогенных зон латерального гипоталамуса у крыс. Наркология. 2020;19(5):38–43. https://doi.org/10.25557/1682-8313.2020.05.38-43.

Бычков Е.Р., Лебедев А.А., Ефимов Н.С., Крюков А.С., Карпова И.В., Пюрвеев С.С., Дробленков А.В., Шабанов П.Д. Особенности вовлечения дофаминергической и серотонинергической систем мозга в положительные и отрицательные эмоциональные состояния у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2020;18(2):123–130. https://doi.org/10.17816/RCF182123-130.

Merkel R., Hernandez N.S., Weir V. et al. An endogenous GLP-1 circuit engages VTA GABA neurons to regulate mesolimbic dopamine neurons and attenuate cocaine seeking. Sci Adv. 2025;11(9):eadr5051. https://doi.org/10.1126/sciadv.adr5051.

Klausen M.K., Thomsen M., Wortwein G. et al. The role of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) in addictive disorders. Br J Pharmacol. 2022;179(4):625–641. https://doi.org/10.1111/bph.15677.

Rosenberg J., Jacob J., Desai P. et al. Incretin hormones: pathophysiological risk factors and potential targets for type 2 diabetes. J Obes Metab Syndr. 2021;30(3):233–247. https://doi.org/10.7570/jomes21053.

Heise T., DeVries J.H., Urva S. et al. Tirzepatide reduces appetite, energy intake, and fat mass in people with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2023;46(5);998–1004. https://doi.org/10.2337/dc22-1710.

Kooij K.L., Koster D.I., Eeltink E. et al. GLP-1 receptor agonist semaglutide reduces appetite while increasing dopamine reward signaling. Neuroscience Applied. 2023;3:103925. https://doi.org/10.1016/j.nsa.2023.103925.

Власов Т.Д., Симаненкова А.В., Дора С.В. и др. Механизмы нейропротективного действия инкретиномиметиков. Сахарный диабет. 2016;19(1):16–23. https://doi.org/10.14341/DM7192.

Douton J.E., Augusto C., Stoltzfus B. et al. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist exendin-4 reduces reinstatement of heroin-seeking behavior in rats. Behav Pharmacol. 2021;32(4):265–277. https://doi.org/10.1097/fbp.0000000000000609.

Evans B., Stoltzfus B., Acharya N. et al. Dose titration with the glucagon-like peptide-1 agonist liraglutide reduces cue- and drug-induced heroin seeking in high drug-taking rats. Brain Res Bull. 2022;189:163–173. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2022.08.022.