Лизосомные болезни накопления. Сфинголипидозы — лейкодистрофии

В обзорной статье представлены эпидемиология, клиническая, биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика лизосомных лейкодистрофий, к которым относятся метахроматическая лейкодистрофия, глобоид-клеточная лейкодистрофия, или болезнь Краббе, комбинированная сапозиновая и множественная сульфатазная недостаточность. В основе патогенеза метахроматической и глобоид-клеточной лейкодистрофии лежит наследственная недостаточность двух лизосомных ферментов — арилсульфатазы А и галактоцереброзидазы, — сопровождающаяся избыточным накоплением галактосфингосульфатидов и галактозилцерамида соответственно. Следствием этого является демиелинизация центральной и периферической нервной системы и поражение белого вещества мозга. На экспериментальных моделях показана перспективность патогенетических подходов, таких как трансплантация гемопоэтических стволовых клеток и генная терапия, только в случае начала лечения до развития тяжелых неврологических аномалий. В связи с этим разрабатываются методы неонатального скрининга этих двух форм лейкодистрофии, которые оказались особенно успешны при ранней диагностике болезни Краббе. Для каждой из двух лейкодистрофий (метахроматической и глобоид-клеточной) описаны редкие генетические варианты, обусловленные отсутствием активаторных белков для арилсульфатазы А и галактоцереброзидазы, сапозинов В и С соответственно, вследствие специфических мутаций в гене PSPA предшественника сапозинов — просапозина. Мутации в гене PSPA, приводящие к отсутствию всех четырех сапозинов (A, D, C и D), являются причиной развития комбинированной сапозиновой недостаточности, характеризующейся развитием грубых неврологических нарушений вскоре после рождения и летальным исходом в возрасте до 1 года. В основе патогенеза множественной сульфатазной недостаточности лежит накопление сульфатидов, сульфатированных гликозаминогликанов, сфинголипидов и стероидных сульфатов, обусловленное инактивирующими мутациями в гене SUMF1 сульфатаз-модифицирующего фактора 1, участвующего в биосинтезе всех сульфатаз. Болезнь характеризуется комбинированным проявлением метахроматической лейкодистрофии и мукополисахаридоза в сочетании с тяжелыми неврологическими нарушениями, умственной отсталостью, нейросенсорной тугоухостью и ихтиозом. Клинические рекомендации по диагностике, ведению и терапии комбинированной сапозиновой и множественной сульфатазной недостаточности в настоящее время не разработаны. В статье представлено описание клинического случая болезни Краббе ребенка, наблюдавшегося в медико-генетическом центре Санкт-Петербурга.