Лизосомные болезни накопления. Сфинголипидозы — ганглиозидозы

Представлены эпидемиология, клиническая, биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика ганглиозидозов — генетически гетерогенной группы аутосомно-рецессивных заболеваний, обусловленных наследственной недостаточностью лизосомных гликогидролаз, участвующих в катаболизме GM1-, GM2- и GA2-ганглиозидов. Три клинические формы GM1-ганглиозидоза обусловлены наследственной недостаточностью лизосомной β-галактозидазы, одной из активностей которой является высвобождение галактозы из углеводных комплексов. В результате в лизосомах нейронов и некоторых других клеток происходит накопление GM1-ганглиозида и в меньшей степени кератансульфата. Три генетически гетерогенные формы GM2-ганглиозидоза связаны с дисфункцией гексозаминидазной активности. Болезнь Тея – Сакса, или вариант В GM2-ганглиозида, обусловлен мутациями в гене HEXA альфа-цепи гексозаминидазы. Болезнь Зандхоффа связана с мутациями в гене HEXB бета-цепи гексозаминидазы. В этом случае наблюдается недостаточность A и B компонентов фермента — нулевой вариант GM2-ганглиозидоза. При варианте AB, или ювенильном GM2-ганглиозидозе, все компоненты гексозаминидазы присутствуют, но дефектен активирующий фактор вследствие мутаций в гене GM2A. Для всех ганглиозидозов характерна прогрессирующая задержка психомоторного развития и ранняя смерть больных, чаще всего в возрасте до 3 лет. Частота различных типов ганглиозидозов в разных популяциях не превышает 1 : 300 000. Исключением является этническая группа евреев ашкеназов, в которой частота болезни Тея – Сакса достигает 1 : 3000, что делает экономически оправданным тотальный скрининг с целью выявления гетерозигот и проведения пренатальной диагностики заболевания в семьях высокого риска. В статье подчеркивается значение экспериментальных моделей для изучения молекулярных основ патогенеза и разработки различных терапевтических подходов, таких как трансплантация костного мозга, ферментная заместительная терапия, субстратредуцирующая терапия, генная терапия и геномное редактирование. Приводятся клинические примеры пациентов с ганглиозидозом для повышения эффективности диагностики этих редких заболеваний врачами клиницистами.