Лизосомные болезни накопления. Муколипидозы

Представлены эпидемиология, клиническая, биохимическая и молекулярно-генетическая характеристика муколипидозов — аутосомно-рецессивных лизосомных болезней накопления, сочетающих в себе клинические проявления мукополисахаридозов и сфинголипидозов. В соответствии с современной классификацией муколипидозы I, II и III типов относят к гликопротеинозам, а муколипидозы IV типа — к ганглиозидозам. Муколипидоз I типа, или сиалидоз, обусловлен присутствием инактивирующих мутаций в гене α-нейраминидазы NEU1, а родственное ему заболевание — галактосиалидоз, сопровождающийся вторичной недостаточностью α-нейраминидазы и β-галактозидазы, в гене CTSA протективного белка катепсина А. Для обоих заболеваний характерны ранняя прогрессирующая задержка психомоторного развития, мышечные миоклонии, тяжелая офтальмопатия и ранняя гибель больных. Патогенез заболеваний связан с избыточным накоплением в лизосомах сиалосодержащих гликопротеинов и олигосахаридов. Наследственная недостаточность N-ацетилглюкозаминил-1-фосфотрансферазы, необходимой для присоединения маннозо-6-фосфата к олигосахаридам лизосомных ферментов, лежит в основе развития двух аллельных заболеваний, обусловленных мутацией в гене GNPTAB, муколипидоза II типа, или «I-клеточной» болезни и муколипидоза III типа, альфа/бета или псевдополидистрофии Гурлера. Мутации в гене GNPTG, кодирующем гамма субъединицу этого фермента, — причина развития более мягкого муколипидоза III типа (гамма). Для всех этих заболеваний характерны нарушения фосфорилирования и транспорта лизосомных ферментов, что сопровождается грубой задержкой роста, скелетными аномалиями и ранней гибелью больных. Патогенез муколипидоза IV типа, или сиалолипидоза, связан с одновременным накоплением фосфолипидов, сфинголипидов, мукополисахаридов и ганглиозидов, которое происходит в результате мутаций в гене MCOLN1, кодирующем муколипин 1, образующий канал, локализованный на мембранах лизосом и эндосом, и участвующий в регуляции транспорта липидов и белков. В статье приведено описание клинических случаев муколипидоза II и IIIA типов. Преклинические испытания показали перспективность ферментной заместительной терапии, шаперонотерапии и генной терапии для лечения сиалидоза и галактосиалидоза. Однако в клинической практике патогенетические методы терапии муколипидозов к настоящему времени не описаны.