Педиатр

Развитие научных представлений об инкретиновой системе

ОБЗОРЫ

  • Николай Сергоевич Деданишвили Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0001-6231-445X
  • Сарнг Саналович Пюрвеев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Институт экспериментальной медицины https://orcid.org/0000-0002-4467-2269
  • Андрей Глебович Васильев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0002-8539-7128
  • Екатерина Геннадьевна Батоцыренова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Научно-клинический центр токсикологии им. академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства https://orcid.org/0000-0003-3827-4579
  • Майя Аннаевна Нурмамедова Городской консультативно-диагностический центр № 1 https://orcid.org/0009-0006-2641-3331
  • Алефтина Алексеевна Кравцова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0002-0657-3390
  • Ирина Ивановна Могилева Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0001-9559-4734
  • Родион Владимирович Кораблев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0009-0004-5754-8437
  • Мария Александровна Пахомова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0009-0002-4570-8056
Ключевые слова:
incretin system GLP-1 GIP DPP-4 GLP-1 receptor agonists type 2 diabetes mellitus obesity инкретины GLP-1 GIP DPP-4 агонисты рецептора GLP-1 сахарный диабет 2-го типа ожирение

Аннотация

Инкретиновая система играет ключевую роль в регуляции гомеостаза глюкозы и рассматривается как важная терапевтическая мишень современной эндокринологии. В настоящем обзоре представлена эволюция научных представлений об инкретинах — от ранних наблюдений кишечных факторов, усиливающих секрецию инсулина, до идентификации основных инкретиновых гормонов, глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP) и глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1).

Особое внимание уделено феномену инкретинового эффекта и его роли в регуляции постпрандиальной гликемии. Рассматриваются молекулярные механизмы действия инкретинов, в том числе тканеспецифический процессинг проглюкагона, секреция кишечными L-клетками и рецептор-опосредованные сигнальные пути. Подчеркивается глюкозозависимый характер инсулинотропного действия GLP-1, определяющий высокий профиль безопасности терапии и низкий риск гипогликемии. Дополнительно освещаются эффекты инкретинов, связанные с регуляцией секреции глюкагона, моторики желудка и пищевого поведения. Особое внимание уделено трансляции фундаментальных исследований в клиническую практику. Рассматривается разработка агонистов рецептора GLP-1, включая пролонгированные формы, устойчивые к деградации дипептидилпептидазой-4 (DPP-4),
а также их клиническая эффективность в контроле гликемии и снижении массы тела. Обсуждаются современные направления инкретин-ориентированной терапии, такие как двойные агонисты рецепторов GLP-1/GIP и мультирецепторные агонисты. Таким образом, развитие инкретиновой концепции демонстрирует успешную интеграцию фундаментальной науки и клинической медицины, приведшую к созданию эффективных подходов к лечению сахарного диабета 2-го типа и ожирения.

Биографии авторов

Николай Сергоевич Деданишвили, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

аспирант кафедры биологической химии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; адрес:
Россия, 194100, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д. 2

Сарнг Саналович Пюрвеев, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Институт экспериментальной медицины

канд. мед. наук, научный сотрудник отдела нейрофармакологии им. С.В. Аничкова, Институт экспериментальной медицины, Санкт-Петербург, Россия; доцент кафедры патологической физиологии с курсом иммунопатологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Андрей Глебович Васильев, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой патологической физиологии с курсом иммунопатологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Екатерина Геннадьевна Батоцыренова, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет; Научно-клинический центр токсикологии им. академика С.Н. Голикова Федерального медико-биологического агентства

д-р биол. наук, доцент, Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия; доцент кафедры биологической химии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Майя Аннаевна Нурмамедова, Городской консультативно-диагностический центр № 1

заведующий консультативно-диагностическим отделением, врач-терапевт, кардиолог, Городской консультативно-диагностический центр № 1, Санкт-Петербург, Россия

Алефтина Алексеевна Кравцова, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

канд. биол. наук, доцент кафедры патологической физиологии с курсом иммунопатологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Ирина Ивановна Могилева, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

канд. фил. наук, доцент, заведующий кафедрой иностранных языков с курсом русского и латинского языков, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Родион Владимирович Кораблев, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

канд. мед. наук, доцент кафедры патологической физиологии с курсом иммунопатологии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Мария Александровна Пахомова, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

ст. научн. сотрудник, научно-исследовательский центр, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Библиографические ссылки

1. Collip J.B. Delayed manifestation of the physiological effects of insulin following the administration of certain pancreatic extracts. American Journal of Physiology. 1923;63:391.

2. Fisher N.F. Preparation of insulin. American Journal of Physiology. 1923;67:57.

3. Kimball C., Murlin J. Aqueous extracts of pancreas. III. Some precipitation reactions of insulin. Journal of Biological Chemistry. 1923;58:337–348.

4. Unger R.H., Orci L. Physiology and pathophysiology of glucagon. Physiological Reviews. 1976;56(4):778–826. https://doi.org/10.1152/physrev.1976.56.4.778.

5. Bürger M., Brandt W. Über das Glukagon (die hyperglykämisierende Substanz der Pankreas). Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1935;96:375.

6. Bürger M., Kramer H. Über den hepatischen Angriffspunkt des Insulins. Die primäre paradoxe Insulinhyperglykämie. Zeitschrift für die gesamte experimentelle Medizin. 1929;65:487.

7. Samols E., Marri G., Marks V. Promotion of insulin secretion by glucagon. Lancet. 1965;2:415–416. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(65)90761-0.

8. Vuylsteke C.A., Cornelius G., de Duve C. Influence du traitement au cobalt sur le contenu en facteur HG du pancréas de cobaye. Archives Internationales de Physiologie. 1952;60:128.

9. Fodden J.H., Read W.O. The activity of extracted pancreatic hyperglycemic-glycogenolytic factor after cobaltous chloride and synthalin A. Endocrinology. 1954;54(3):303–310. https://doi.org/10.1210/endo-54-3-303.

10. Hellerström C., Hellman B., Petersson B., Alm G. The two types of pancreatic alpha cells and their relation to glucagon secretion. In: Structure and Metabolism of the Pancreatic Islets. Brolin S.E., Hellman B., Knutson H., eds. Oxford: Pergamon Press; 1964. P. 117–129.

11. Hellerström C., Hellman B. Reactions of the two types of A cells in the islets of Langerhans after administration of glucagon. Acta Endocrinologica. 1962;41:116–122. https://doi.org/10.1530/acta.0.0410116.

12. Hellman B., Lernmark Å. Inhibition of the in vitro secretion of insulin by an extract of pancreatic alpha-1 cells. Endocrinology. 1969;84(6):1484–1488. https://doi.org/10.1210/endo-84-6-1484.

13. Unger R.H., Eisentraut A.M., Mc Call M.S., Keller S., Lanz H.C., Madison L.L. Glucagon antibodies and their use for immunoassay for glucagon. Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. 1959;102:621–623. https://doi.org/10.3181/00379727-102-25338.

14. Samols E., Marks V. New conceptions on the functional significance of glucagon (pancreatic and extra-pancreatic). Journées Annuelles de Diabétologie de l’Hôtel-Dieu. 1967;7:43–66.

15. Moody A.J., Markussen J., Fries A.S., Steenstrup C., Sundby F. The insulin releasing activities of extracts of pork intestine. Diabetologia. 1970;6(2):135–140. https://doi.org/10.1007/BF00421441.

16. Murphy R.F., Elmore D.T., Buchanan K.D. Isolation of glucagon-like immunoreactivity of gut by affinity chromatography. Biochemical Journal. 1971;125(3):61P–62P. https://doi.org/10.1042/bj1250061p.

17. Unger R.H., Ohneda A., Valverde I., Eisentraut A.M., Exton J. Characterization of the responses of circulating glucagon-like immunoreactivity to intraduodenal and intravenous administration of glucose. Journal of Clinical Investigation. 1968;47(1):48–65. https://doi.org/10.1172/JCI105714.

18. Valverde I., Rigopoulou D., Exton J., Ohneda A., Eisentraut A., Unger R.H. Demonstration and characterization of a second fraction of glucagon-like immunoreactivity in jejunal extracts. The American Journal of the Medical Sciences. 1968;255:415–420. https://doi.org/10.1097/00000441-196806000-00007.

19. Grimelius L., Capella C., Buffa R., Polak J.M., Pearse A.G., Solcia E. Cytochemical and ultrastructural differentiation of enteroglucagon and pancreatic-type glucagon cells of the gastrointestinal tract. Virchows Archiv B Cell Pathology. 1976;20(3):217–228. https://doi.org/10.1007/BF02890341.

20. Buffa R., Capella C., Fontana P., Usellini L., Solcia E. Types of endocrine cells in the human colon and rectum. Cell and Tissue Research. 1978;192(2):227–240. https://doi.org/10.1007/BF00220741.

21. Rigopoulou D., Valverde I., Marco J., Faloona G., Unger R.H. Large glucagon immunoreactivity in extracts of pancreas. Journal of Biological Chemistry. 1970;245(3):496–501.

22. Tung A.K., Zerega F. Biosynthesis of glucagon in isolated pigeon islets. Biochemical and Biophysical Research Communications. 1971;45(2):387–395. https://doi.org/10.1016/0006-291X(71)90831-X.

23. Hellerström C., Howell S.L., Edwards J.C., Andersson A. An investigation of glucagon biosynthesis in isolated pancreatic islets of guinea pigs. FEBS Letters. 1972;27(1):97–101. https://doi.org/10.1016/0014-5793(72)80418-6.

24. Patzelt C., Tager H.S., Carroll R.J., Steiner D.F. Identification and processing of proglucagon in pancreatic islets. Nature. 1979;282:260–266. https://doi.org/10.1038/282260a0.

25. Patzelt C., Schug G. The major proglucagon fragment: an abundant islet protein and secretory product. FEBS Letters. 1981;129(1):127–130. https://doi.org/10.1016/0014-5793(81)80772-7.

26. Holst J.J. Evidence that enteroglucagon (II) is identical with the C-terminal sequence (residues 33–69) of glicentin. Biochemical Journal. 1982;207(3):381–388. https://doi.org/10.1042/bj2070381.

27. Jacobsen H., Demandt A., Moody A.J., Sundby F. Sequence analysis of porcine gut GLI-1. Biochimica et Biophysica Acta. 1977;493(2):452–459. https://doi.org/10.1016/0005-2795(77)90201-X.

28. Moody A.J., Holst J.J., Thim L., Jensen S.L. Relationship of glicentin to proglucagon and glucagon in the porcine pancreas. Nature. 1981;289:514–516. https://doi.org/10.1038/289514a0.

29. Bataille D., Tatemoto K., Gespach C., Jörnvall H., Rosselin G., Mutt V. Isolation of glucagon-37 (bioactive enteroglucagon/oxyntomodulin) from porcine jejuno-ileum. Characterization of the peptide. FEBS Letters. 1982;146(1):79–86. https://doi.org/10.1016/0014-5793(82)80709-6.

30. Thim L., Moody A.J. Purification and chemical characterization of a glicentin-related pancreatic peptide (proglucagon fragment) from porcine pancreas. Biochimica et Biophysica Acta. 1982;703(2):134–141. https://doi.org/10.1016/0167-4838(82)90041-3.

31. Lund P.K., Goodman R.H., Dee P.C., Habener J.F. Pancreatic preproglucagon c DNA contains two glucagon-related coding sequences arranged in tandem. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1982;79(2):345–349. https://doi.org/10.1073/pnas.79.2.345.

32. Lund P.K., Goodman R.H., Habener J.F. Pancreatic pre-proglucagons are encoded by two separate m RNAs. Journal of Biological Chemistry. 1981;256(1):6515–6518.

33. Heinrich G., Gros P., Habener J.F. Glucagon gene sequence. Four of six exons encode separate functional domains of rat pre-proglucagon. Journal of Biological Chemistry. 1984;259(22):14082–14087.

34. Bell G.I., Santerre R.F., Mullenbach G.T. Hamster preproglucagon contains the sequence of glucagon and two related peptides. Nature. 1983;302:716–718. https://doi.org/10.1038/302716a0.

35. Lopez L.C., Frazier M.L., Su C.J., Kumar A., Saunders G.F. Mammalian pancreatic preproglucagon contains three glucagon-related peptides. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1983;80(18):5485–5489. https://doi.org/10.1073/pnas.80.18.5485.

36. Bell G.I., Sanchez-Pescador R., Laybourn P.J., Najarian R.C. Exon duplication and divergence in the human preproglucagon gene. Nature. 1983;304:368–371. https://doi.org/10.1038/304368a0.

37. Yalow R.S., Berson S.A. Assay of plasma insulin in human subjects by immunological methods. Nature. 1959;184(Suppl 21):1648–1649. https://doi.org/10.1038/1841648b0.

38. Dupre J., Beck J.C. Stimulation of release of insulin by an extract of intestinal mucosa. Diabetes. 1966;15(8):555–559. https://doi.org/10.2337/diab.15.8.555.

39. Elrick H., Stimmler L., Hlad C.J. Jr., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1964;24(10):1076–1082. https://doi.org/10.1210/jcem-24-10-1076.

40. Nauck M.A., Meier J.J. Incretin hormones: their role in health and disease. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2018;20(Suppl 1):5–21. https://doi.org/10.1111/dom.13129.

41. Nauck M.A., Meier J.J. The incretin effect in healthy individuals and those with type 2 diabetes: physiology, pathophysiology, and response to therapeutic interventions. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2016;4(6):525–536. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00482-9.

42. Gregory R.A. An assessment of Viktor Mutt’s contributions. Gastroenterology. 1977;72(4 Pt.2):786–787.

43. Brown J.C., Dryburgh J.R. A gastric inhibitory polypeptide. II. The complete amino acid sequence. Canadian Journal of Biochemistry. 1971;49(8):867–872. https://doi.org/10.1139/o71-122.

44. Dupre J., Ross S.A., Watson D., Brown J.C. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1973;37(5):826–828. https://doi.org/10.1210/jcem-37-5-826.

45. Schafer R., Schatz H. Stimulation of (pro-)insulin biosynthesis and release by gastric inhibitory polypeptide in isolated islets of rat pancreas. Acta Endocrinologica. 1979;91(3):493–500. https://doi.org/10.1530/acta.0.0910493.

46. Adrian T.E., Bloom S.R., Hermansen K., Iversen J. Pancreatic polypeptide, glucagon and insulin secretion from the isolated perfused canine pancreas. Diabetologia. 1978;14(6):413–417. https://doi.org/10.1007/BF01228136.

47. Brunicardi F.C., Druck P., Seymour N.E., Sun Y.S., Elahi D., Andersen D.K. Selective neurohormonal interactions in islet cell secretion in the isolated perfused human pancreas. Journal of Surgical Research. 1990;48(4):273–278. https://doi.org/10.1016/0022-4804(90)90058-A.

48. Ebert R., Unger H., Creutzfeldt W. Preservation of incretin activity after removal of gastric inhibitory polypeptide (GIP) from rat gut extracts by immunoadsorption. Diabetologia. 1983;24(6):449–454. https://doi.org/10.1007/BF00257346.

49. Lauritsen K.B., Moody A.J., Christensen K.C., Lindkær Jensen S. Gastric inhibitory polypeptide (GIP) and insulin release after small-bowel resection in man. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 1980;15(7):833–840. https://doi.org/10.3109/00365528009181538.

50. Holst J.J., Orskov C., Nielsen O.V., Schwartz T.W. Truncated glucagon-like peptide I, an insulin-releasing hormone from the distal gut. FEBS Letters. 1987;211(2):169–174. https://doi.org/10.1016/0014-5793(87)81430-8.

51. Kreymann B., Williams G., Ghatei M.A., Bloom S.R. Glucagon-like peptide-1 (7–36): a physiological incretin in man. Lancet. 1987;2:1300–1304. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(87)91194-9.

52. Mojsov S., Weir G.C., Habener J.F. Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7–37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas. Journal of Clinical Investigation. 1987;79(2):616–619. https://doi.org/10.1172/JCI112855.

53. Drucker D.J., Philippe J., Mojsov S. Proglucagon gene expression and posttranslational processing in a hamster islet cell line. Endocrinology. 1988;123(4):1861–1867. https://doi.org/10.1210/endo-123-4-1861.

54. Drucker D.J., Philippe J., Mojsov S., Chick W.L., Habener J.F. Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1987;84(10):3434–3438. https://doi.org/10.1073/pnas.84.10.3434.

55. Lau J., Bloch P., Schäffer L., Pettersson I., Spetzler J., Kofoed J., Madsen K., Knudsen L.B., Mc Guire J., Steensgaard D.B., Strauss H.M., Gram D.X., Knudsen S.M., Nielsen F.S., Thygesen P., Reedtz-Runge S., Kruse T. Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 analogue semaglutide. Journal of Medicinal Chemistry. 2015;58(18):7370–7380. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5b00726.

56. Knudsen L.B., Lau J. The discovery and development of liraglutide and semaglutide. Frontiers in Endocrinology. 2019;10:155. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00155.

57. Nauck M., Frid A., Hermansen K., Shah N.S., Tankova T., Mitha I.H., Zdravkovic M., Düring M., Matthews D.R. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo in combination with metformin in type 2 diabetes: LEAD-2 study. Diabetes Care. 2009;32(1):84–90. https://doi.org/10.2337/dc08-1355.

58. Giorgino F., Benroubi M., Sun J.H., Zimmermann A.G., Pechtner V. Efficacy and safety of once-weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015;38(12):2241–2249. https://doi.org/10.2337/dc14-1625.

59. Pratley R.E., Aroda V.R., Lingvay I., Lüdemann J., Andreassen C., Navarria A., Viljoen A. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes & Endocrinology. 2018;6(4):275–286. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(18)30024-X.

60. Aroda V.R., Rosenstock J., Terauchi Y., Altuntas Y., Lalic N.M., Morales Villegas E.C., Jeppesen O.K., Christiansen E., Hertz C.L., Haluzík M. PIONEER 1: randomized clinical trial of the efficacy and safety of oral semaglutide monotherapy versus placebo in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2019;42(9):1724–1732. https://doi.org/10.2337/dc19-0749.

61. Frías J.P., Davies M.J., Rosenstock J., Pérez Manghi F.C., Fernández Landó L., Bergman B.K. et al. Tirzepatide versus semaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes. New England Journal of Medicine. 2021;385(6):503–515. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2107519.

62. Coskun T., Sloop K.W., Loghin C., Alsina-Fernandez J., Urva S., Bokvist K.B. et al. LY3298176, a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist for treatment of type 2 diabetes mellitus: from discovery to clinical proof of concept. Molecular Metabolism. 2018;18:3–14. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2018.09.009.

63. Rosenstock J., Wysham C., Frías J.P., Kaneko S., Lee C.J., Fernández Landó L. et al. Efficacy and safety of dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in type 2 diabetes (SURPASS-1): double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021;398:143–155. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01324-6.

64. Urva S., Coskun T., Loh M.T., Du Y., Thomas M.K., Gurbuz S. et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist in type 2 diabetes: phase 1b randomised trial. Lancet. 2022;400(10366):1869–1881. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02033-5.

Выпуск
Том 17 № 1 (2026)
Раздел
ОБЗОРЫ
Опубликован
2026-07-16