Экспериментальное моделирование посттравматического стрессового расстройства: ОБЗОРЫ

Сарнг Саналович  Пюрвеев; Андрей Глебович  Васильев; Мария Александровна  Пахомова

doi:10.56871/PED.2025.52.72.009

Experimental models of post-traumatic stress disorder

REVIEWS

Sarng S. Pyurveev Saint Petersburg State Pediatric Medical University; Institute of Experimental Medicine https://orcid.org/0000-0002-4467-2269
Andrei G. Vasiliev Saint Petersburg State Pediatric Medical University https://orcid.org/0000-0002-8539-7128
Mariya A. Pahomova Saint Petersburg State Pediatric Medical University https://orcid.org/0009-0002-4570-8056

Keywords:

рost-traumatic stress disorder chronic stress experimental models neurobiology predator exposure stress social isolation chronic unpredictable mild stress early-life stress посттравматическое стрессовое расстройство хронический стресс экспериментальные модели нейробиология стресс предъявления хищника социальная изоляция хронический непредсказуемый умеренный стресс стресс раннего возраста

Abstract

Post-traumatic stress disorder is a severe medical and social problem characterized by chronic dysregulation of stress-activating and stress-limiting systems, a high level of comorbidity, and significant somatic consequences. The limitations of clinical research highlight the special role of preclinical models, which make it possible to investigate the neurobiological mechanisms of р ost-traumatic stress disorder and to test new therapeutic approaches. This review considers the key principles for validating experimental models (phenomenological, construct, and predictive validity) and analyzes the main groups of stress-induced models in rodents: predator exposure stress, chronic social isolation, chronic unpredictable mild stress, and early-life stress. Predator-related stress is shown to possess high ethological and construct validity in reproducing experiences of existential threat. Social isolation and chronic unpredictable mild stress better reflect aspects of chronic distress and depression-like behavior, but partially overlap with classical models of depression. Particular attention is given to models of temporary separation from the mother in early ontogeny, which lead to long-term remodeling of prefrontal–hippocampal–amygdalar and mesocorticolimbic circuits, altered stress reactivity, motivation, and vulnerability to addictive behavior. Species-specific differences between rats and mice, sex effects, and interindividual variability in responses to trauma are discussed. The review concludes that there is a need for complex, multicomponent models integrating acute traumatic and chronic psychogenic stressors, with simultaneous behavioral and neurobiological validation, which is critical for the translation of experimental findings into clinical practice.

Author Biographies

Sarng S. Pyurveev, Saint Petersburg State Pediatric Medical University; Institute of Experimental Medicine

MD, Ph D, Associate Professor,
Department of Pathological Physiology with a Course
of Immunopathology; researcher of the Laboratory of General Pharmacology

Andrei G. Vasiliev, Saint Petersburg State Pediatric Medical University

MD, Ph D, Dr Med Sci, Head
of the Department of Pathological Physiology with the С ourse of Immunopathology

Mariya A. Pahomova, Saint Petersburg State Pediatric Medical University

Senior Research Associate,
Research Center

References

1. Barbui C., Purgato M., Abdulmalik J. et al. Efficacy of psychosocial interventions for mental health outcomes in low-income and middle-income countries: an umbrella review. Lancet Psychiatry. 2020;7(2):162–172. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30511-8.

2. Benish S.G., Quintana S., Wampold B.E. et al. Culturally adapted psychotherapy and the legitimacy of myth: a direct-comparison meta-analysis. J Counsel Psychol. 2011;58(3):279–289. https://doi.org/10.1037/a0023626.

3. Catani C., Adenauer H., Keil J. et al. Pattern of cortical activation during processing of aversive stimuli in traumatized survivors of war and torture. Europ Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2009;259(6):340–351. https://doi.org/10.1007/s00406-009-0006-4.

4. Baroni M., Frumento S., Cesari V. et al. Unconscious processing of subliminal stimuli in panic disorder: A systematic review and meta-analysis. Neurosci Biobehav Rev. 2021;128:136–151. https://doi.org/ 10.1016/j.neubiorev.2021.06.023.

5. Schöner J., Heinz A., Endres M. et al. Post-traumatic stress disorder and beyond: an overview of rodent stress models. J Cel Mol Med. 2017;21(10):2248–2256. https://doi.org/10.1111/jcmm.13104.

6. Погодина М.Г., Косенко В.Г., Агеев М.И. и др. Особенности личностных характеристик и уровня дистресса у лиц, страдающих посттравматическим стрессовым расстройством с коморбидными психическими расстройствами. Социальная и клиническая психиатрия. 2019;29(2):22–25.

7. Sumner J.A., Kubzansky L.D., Elkind M.S.A. et al. Trauma Exposure and Posttraumatic Stress Disorder Symptoms Predict Onset of Cardiovascular Events in Women. Circulation. 2015;132(4):251–259. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.114.014492.

8. Гаврилов В.В., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В., и др. Хронические социальные стрессы изоляции и скученности у крыс по-разному влияют на научение инструментальному поведению и состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(5):710–719.

9. Григорьян Г.А., Павлова И.В., Зайченко М.И. и др. Влияние социальной изоляции на развитие тревожного и депрессивно-подобного поведения в модельных экспериментах на животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(6):760–784. https://doi.org/.

10. Ветлугин Э.А., Бычков Е.Р., Абросимов М.Е. и др. Анксиолитическое и антидепрессивное действие SNAP 94847, антагониста рецептора 1-го типа меланин-концентрирующего гормона. Педиатр. 2022;13(1):25–34. https://doi.org/10.17816/PED13125-34.

11. Бычков Е.Р., Карпова И. В., Цикунов С. Г. и др. Действие острого психического стресса на обмен моноаминов в мезокортикальной и нигростриатной системах головного мозга крыс. Педиатр. 2021;12(6):35–42. https://doi.org/10.17816/PED12635-42.

12. Балакина М.Е., Дегтярева Е.В., Некрасов М.С. и др. Воздействие раннего постнатального стресса на психоэмоциональное состояние и развитие склонности к чрезмерному употреблению высокоуглеводной пищи у крыс. Российские биомедицинские исследования. 2021;6(2):27–37.

13. Лебедев А.А., Бессолова Ю.А., Ефимов Н.С. и др. Самостимуляция латерального гипоталамуса пороговой силой тока вызывает эмоциональное переедание в условиях пищевой самодепривации у сытых крыс: роль орексиновой и дофаминергической систем мозга. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2021;19(4):417–429. https://doi.org/10.17816/RCF194421-429.

14. Shin K.M., Chang H.Y., Cho S.M. et al. Avoidance symptoms and delayed verbal memory are associated with post-traumatic stress symptoms in female victims of sexual violence. J Affect Disord. 2015;184:145–148. https://doi.org/10.1016/j.jad.2015.05.051.

15. Степаничев М.Ю., Недогреева О.А., Климанова М.А. и др. Хронический стресс, вызванный содержанием в условиях дефицита гнездового материала в раннем постнатальном периоде, оказывает влияние на поведение и стресс-реактивность самцов крыс. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(3):370–386. https://doi.org/10.31857/S0044467721030096.

16. Кожадей Е.В., Васильев А.Г. Посттравматическое стрессовое расстройство, связанное с беременностью и родами: дефиниции, современные представления, патофизиологические механизмы, факторы риска, диагностика. Российские биомедицинские исследования. 2023;8(4):74–84. https://doi.org/10.56871/RBR.2023.84.68.009.

17. Whitaker A.M., Gilpin N.W., Edwards S. et al. Animal models of post-traumatic stress disorder and recent neurobiological insights. Behav Pharmacol. 2014;25(5-6):398–409. https://doi.org/10.1097/FBP.0000000000000069.

18. Kokou-Kpolou C.K., Moukouta C.S., Masson J. et al. Correlates of grief-related disorders and mental health outcomes among adult refugees exposed to trauma and bereavement: a systematic review and future research directions. J Affect Disord. 2020;267:171–184. https://doi.org/10.1016/j.jad.2020.02.026.

19. Price M., Kearns M., Houry D. et al. Emergency department predictors of posttraumatic stress reduction for trauma-exposed individuals with and without an early intervention. J Consult Clin Psychol. 2014;82(2):336–341. https://doi.org/10.1037/a0035537.

20. Willner P. The validity of animal models of depression. Psychopharmacology. 1984;83(1):1–16. https://doi.org/10.1007/BF00427414.

21. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А. и др. Модели материнского пренебрежения и социальной изоляции в онтогенезе проявляют у животных элементы игровой зависимости, повышая экспрессию GHSR1A в структурах мозга. Вопросы наркологии. 2022;11-12(213):44–66.

22. Ордян Н.Э., Пивина С.Г., Холова Г.И. и др. Дифференциальное влияние ПТСР-подобного или депрессивно-подобного состояния самцов крыс перед спариванием на активность гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы половозрелых потомков. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2022;108(9):1114–1124. https://doi.org/10.31857/S0869813922090114.

23. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Надбитова Н.Д. и др. Снижение компульсивного переедания у крыс, вызванного материнской депривацией в раннем онтогенезе, с применением нового антагониста рецепторов грелина агрелакс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023;21(3):255–262. https://doi.org/10.17816/RCF562841.

24. Lebedev A.A., Pyurveev S.S., Sexte E.A. et al. Studying the involvement of ghrelin in the mechanism of gambling addiction in rats after exposure to psychogenic stressors in early ontogenesis. Journal of Evolutionary Biochemistry and Physiology. 2023;59(4):1402–1413.

25. Пюрвеев С.С., Некрасов М.С., Деданишвили Н.С. и др. Действие хронического психического стресса в раннем онтогенезе повышает риски развития химической и нехимической форм зависимости. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023;21(1):69–78. https://doi.org/10.17816/RCF21169-78.

26. Pitman R.K., Rasmusson A.M., Koenen K.C. et al. Biological studies of post-traumatic stress disorder. Nat Rev Neurosci. 2012;13(11):769–787. https://doi.org/10.1038/nrn3339.

27. Berardi A., Trezza V., Campolongo C. et al. Modeling specific phobias and posttraumatic stress disorder in rodents: the challenge to convey both cognitive and emotional features. Rev Neurosci. 2012;23(5-6):645–657. https://doi.org/10.1515/revneuro-2012-0054.

28. Daskalakis N.P., Yehuda R., Diamond D.M. et al. Animal models in translational studies of PTSD. Psychoneuroendocrinology. 2013;38(9):1895–1911. https://doi.org/10.1016/j.psyneuen.2013.06.006.

29. Cohen H., Zohar J., Matar M. et al. The relevance of differential response to trauma in an animal model of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2003;53(6):463–473. https://doi.org/10.1016/s0006-3223(02)01909-1.

30. Торопова К.А., Ивашкина О.И., Анохин К.В. Посттравматическое стрессовое расстройство: теоретические подходы и пути моделирования на животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(6):735–759. https://doi.org/10.31857/S0044467721060113.

31. Шабанов П.Д., Якушина Н.Д., Лебедев А.А. и др. Фармакология пептидных механизмов игрового поведения у крыс. Вопросы наркологии. 2020;187(4):24–44. https://doi.org/10.47877/0234-0623_2020_4_24.

32. Лебедев А.А., Пшеничная А.Г., Якушина Н.Д., и др. Влияние антогониста рецепторов кортиколиберина астрессина на агрессию и тревожно-фобическое состояние у самцов крыс, выращенных в социальной изоляции. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2017;15(3)38–47. https://doi.org/10.17816/RCF15338-47.

33. Григорьян Г.А., Павлова И.В., Зайченко М.И. Влияние социальной изоляции на развитие тревожного и депрессивно-подобного поведения в модельных экспериментах на животных. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(6):760–784. https://doi.org/10.31857/S0044467721060058.

34. Гаврилов В.В., Онуфриев М.В., Моисеева Ю.В. и др. Хронические социальные стрессы изоляции и скученности у крыс по-разному влияют на научение инструментальному поведению и состояние гипоталамо-гипофизарно-адренокортикальной системы. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2021;71(5):710–719. https://doi.org/10.31857/S004446772105004X.

35. Ордян Н.Э., Пивина С.Г., Миронова В.И. и др. Гормональные и поведенческие характеристики пренатально стрессированных самок крыс в экспериментальной модели депрессии. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2017;103(8):873–883.

36. Yehuda R., Antelman S.M. et al. Criteria for rationally evaluating animal models of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 1993;33(7):479–486. https://doi.org/10.1016/0006-3223(93)90001-t.

37. Cohen H., Kozlovsky N., Alona C. et al. Animal model for PTSD: from clinical concept to translational research. Е uropharmacology. 2012;62(2):715–724. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2011.04.023.

38. Cohen H., Matar M. A., Buskila D. et al. Early post-stressor intervention with high-dose corticosterone attenuates posttraumatic stress response in an animal model of posttraumatic stress disorder. Biol Psychiatry. 2008;64(8):708–717. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2008.05.025.

39. Bodnar C.N., Roberts K.N., Higgins E.K. et al. A systematic review of closed head injury models of mild traumatic brain injury in mice and rats. J Neurotrauma. 2019;36(11):1683–1706. https://doi.org/10.1089/neu.2018.6127.

40. Verbitsky A., Dopfel D., Zhang N. et al. Rodent models of post-traumatic stress disorder: behavioral assessment. Transl Psychiatry. 2020;10(1):132. https://doi.org/10.1038/s41398-020-0806-x.

41. Netser S., Meyer A., Magalnik H. et al. Distinct dynamics of social motivation drive differential social behavior in laboratory rat and mouse strains. Nat Commun. 2020;11(1):5908. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19569-0.

42. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Цикунов С.Г. и др. Психическая травма вызывает повышение импульсивности в модели игровой зависимости, изменяя обмен дофамина и серотонина в префронтальной коре. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2023;21(4):329–338. https://doi.org/10.17816/RCF568121.

43. Fone K.C., Porkess M.V. et al. Behavioural and neurochemical effects of post-weaning social isolation in rodents-relevance to developmental neuropsychiatric disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32(6):1087–1102. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2008.03.003.

44. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Сексте Э.А. и др. Исследование участия грелина в механизмах игровой зависимости у крыс после воздействия психогенных стрессоров в раннем онтогенезе. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2023;109(8):1080–1093. https://doi.org/10.31857/S086981392308006X.

45. Пюрвеев С.С., Сизов В.В., Лебедев А.А. и др. Регистрация изменений уровня внеклеточного дофамина в прилежащем ядре методом быстросканирующей циклической вольтамперометрии при стимуляции зоны вентральной области покрышки, раздражение которой вызывает и реакцию самостимуляции. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2022;108(10):1316–1328. https://doi.org/10.31857/S0869813922100107.

46. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Сизов В.В., и др. Социальная изоляция вызывает аддиктивное поведение и увеличение выброса дофамина в прилежащем ядре в ответ на стимуляцию зоны положительного подкрепления. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2024;74(4):471–485. https://doi.org/10.31857/S0044467724040083.

47. Egerton A., Valmaggia L.R., Howes O.D. et al. Adversity in childhood linked to elevated striatal dopamine function in adulthood. Schizophr Res. 2016;176(2-3):171–176. https://doi.org/10.1016/j.schres.2016.06.005.

48. Лизунов А.В., Лебедев А.А., Пюрвеев С.С. и др. Участие Bdnf, Ntrk2 и Pi3k в механизмах компульсивного переедания после действия психогенных стрессоров в онтогенезе. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024;22(2):179–189. https://doi.org/10.17816/RCF625676.

49. Пюрвеев С.С., Лебедев А.А., Сексте Э.А. и др. Повышение экспрессии м РНК рецептора грелина в структурах головного мозга детенышей крыс на модели отделения от матери и социальной изоляции. Педиатр. 2023;14(2):49–58. https://doi.org/10.17816/PED14249-58.

50. Курко О.Д., Иноземцева Л.С., Глазова Н.Ю. и др. Эффекты хронического непредсказуемого стресса и острой низкодозовой эндотоксемии у крыс Wistar Han и Sprague Dawley. Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2020;70(1):86–103. https://doi.org/10.31857/S0044467720010086.

51. Pyurveev S.S., Lebedev A.A., Bychkov E.R. et al. Intranasal administration of ghrelin receptor antagonist [D-Lys-3]-GHRP-6 reduces the manifestations of impulsivity and compulsivity induced by maternal deprivation in rats. Research Results in Pharmacology. 2024;10(2):97–106. https://doi.org/10.18413/rrpharmacology.10.448.

52. Лебедев А.А., Пюрвеев С.С., Надбитова Н.Д. и др. Влияние анторекса, нового антагониста рецепторов орексина, на компульсивное переедание у крыс, вызванное отлучением от матери в раннем онтогенезе. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024;22(1):67–73. https://doi.org/10.17816/RCF622939.

53. Fareri D.S., Tottenham N.C. Effects of early life stress on amygdala and striatal development. Dev Cogn Neurosci. 2016;19:233–247. https://doi.org/10.1016/j.dcn.2016.04.005.

54. Пюрвеев С.С., Деданишвили Н.С., Сексте Э.А. и др. Влияние стресса ранней материнской депривации на экспрессию OX1R в лимбической системе головного мозга и развитие тревожно-депрессивных симптомов у крыс. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2024;22(2):153–162. https://doi.org/10.17816/RCF622940.

55. Zoladz P.R., Park C.R., Halonen J.D. et al. Differential expression of molecular markers of synaptic plasticity in the hippocampus, prefrontal cortex, and amygdala in response to spatial learning, predator exposure, and stress-induced amnesia. Hippocampus. 2012;22(3):577–589. https://doi.org/10.1002/hipo.20922

56. Gilmore J.H., Shi F., Woolson S.L. et al. Longitudinal development of cortical and subcortical gray matter from birth to 2 years. Cereb Cortex. 2012;22(11):2478–2485. https://doi.org/10.1093/cercor/bhr327.

57. Dubois J., Dehaene-Lambertz G., Kulikova S. et al. The early development of brain white matter: a review of imaging studies in fetuses, newborns and infants. Neurosci. 2014;276:48–71. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2013.12.044.

58. Borairi S., Fearon P., Madigan S. et al. A mediation meta-analysis of the role of maternal responsivity in the association between socioeconomic risk and children’s language. Child Dev. 2021;92(6):2177–2193. https://doi.org/10.1111/cdev.13695.

59. Fearon R.P., Bakermans-Kranenburg M.J., Van Ijzendoorn M.H. et al. The significance of insecure attachment and disorganization in the development of children’s externalizing behavior: a meta-analytic study. Child Dev. 2010;81(2):435–456. https://doi.org/10.1111/j.1467-8624.2009.01405.x.

60. Cesari V., Frumento S., Leo A. et al. Functional correlates of subliminal stimulation in posttraumatic stress disorder: systematic review and meta-analysis. J Affect Disord. 2023;337:175–185. https://doi.org/10.1016/j.jad.2023.05.047.

61. Васильев А.Г., Власов Т.Д., Галагудза М.М. и др. Патофизиология. Типовые патологические процессы и состояния. СПб.: СПб ГПМУ; 2023. 640 с.

62. Önel T., Arıcıoğlu F., Yıldırım E. et al. The effect of maternal separation stress-induced depression on ovarian reserve in Sprague Dawley Rats: The possible role of imipramine and agmatine through a m TOR signal pathway. Physiol Behav. 2023;269:114270. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2023.114270.

63. Lyons-Ruth K., Ahtam B., Li F.H. et al. Negative versus withdrawn maternal behavior: Differential associations with infant gray and white matter during the first 2 years of life. Hum Brain Mapp. 2023;44(12):4572–4589. https://doi.org/10.1002/hbm.26401.

64. Halladay L.R., Herron S.M. et al. Lasting impact of postnatal maternal separation on the developing BNST: Lifelong socioemotional consequences. Neuropharmacology. 2023;225:109404. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2022.109404.

65. Waters R.C., Gould E. et al. Early life adversity and neuropsychiatric disease: differential outcomes and translational relevance of rodent models. Front Syst Neurosci. 2022;16:860847. https://doi.org/10.3389/fnsys.2022.860847.

66. Ader R., Tatum R., Beels C.C. Social factors affecting emotionality and resistance to disease in animals: I. Age of separation from the mother and susceptibility to gastric ulcers in the rat. J Comp Physiol Psychol. 1960;53(5):446–454. https://doi.org/10.1037/h0044570.

67. Millstein R.A., Holmes A. Effects of repeated maternal separation on anxiety-and depression-related phenotypes in different mouse strains. Neurosci Biobeh Rev. 2007;31(1):3–17. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2006.05.003.

68. Murthy S., Gould E. How early life adversity influences defensive circuitry. Trends Neurosci. 2020;43(4):200–212. https://doi.org/10.1016/j.tins.2020.02.001.

69. Thornton J.L., Everett N.A., Webb P. et al. Adolescent oxytocin administration reduces depression-like behaviour induced by early life stress in adult male and female rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;110:110279. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2021.110279.

70. He T., Guo C., Wang C. et al. Effect of early life stress on anxiety and depressive behaviors in adolescent mice. Brain Behav. 2020;10(3):e01526. https://doi.org/10.1002/brb3.1526.

71. Sun X., Zhang Y., Li X. et al. Early-life neglect alters emotional and cognitive behavior in a sex-dependent manner and reduces glutamatergic neuronal excitability in the prefrontal cortex. Front Psychiatry. 2021;11:572224. https://doi.org/10.3389/fpsyt.2020.572224.

72. Montalvo-Ortiz J.L., Bordner K.A., Carlyle B.C. et al. The role of genes involved in stress, neural plasticity, and brain circuitry in depressive phenotypes: Convergent findings in a mouse model of neglect. Behav Brain Res. 2016;315:71–74. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2016.08.010.

73. Novoa J., Rivero C.J., Pérez-Cardona E.U. et al. Social isolation of adolescent male rats increases anxiety and K+-induced dopamine release in the nucleus accumbens: Role of CRF-R1. Europ J Neurosci. 2021;54(3):4888–4905. https://doi.org/10.1111/ejn.15345.

74. Potrebić M., Pavković Ž., Lončarević-Vasiljković N. et al. Altered hedonic, novelty-, stress-and D-amphetamine-induced response due to social isolation in peripuberty. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021;108:110186. https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2020.110186.