Молекулярные механизмы преэклампсии: ОБЗОРЫ

Иван Александрович  Ершов; Андрей Глебович  Васильев; Виталий Анатольевич  Резник; Анна Николаевна  Тайц; Елена Александровна  Шкунова; Юлия Валерьевна  Кошкина; Наталья Ивановна  Агалакова

doi:10.56871/PED.2025.25.75.007

Молекулярные механизмы преэклампсии

ОБЗОРЫ

Иван Александрович Ершов Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Андрей Глебович Васильев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Виталий Анатольевич Резник Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Анна Николаевна Тайц Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Елена Александровна Шкунова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Юлия Валерьевна Кошкина Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Наталья Ивановна Агалакова Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова Российской академии наук, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова:

преэклампсия антиангиогенные факторы фетоплацентарные молекулы иммунологические реакции эпигенетические механизмы профибротические факторы preeclampsia antiangiogenic factors fetoplacental molecules immunological reactions epigenetic mechanisms profibrotic factors

Аннотация

Преэклампсия (ПЭ) — один из больших акушерских синдромов, проявляющийся стойким повышением артериального давления и сопутствующими осложнениями, а в тяжелых случаях — системным поражением органов матери и плода. Из-за сложности этиологии этого заболевания до сих пор не найдены ключевые и достоверные молекулярные маркеры, которые можно было бы использовать как предикторы для ранней диагностики ПЭ или как терапевтические мишени для ее лечения. В обзоре анализируются накопленные к настоящему времени данные о важнейших молекулярных процессах, лежащих в основе развития ПЭ, — дисбалансе между синтезом проангиогенных и антиангиогенных факторов (растворимой fms-подобной тирозинкиназы sFlt-1, эндоглина Eng, фактора роста плаценты PlGF и фактора роста эндотелия сосудов VEGF), фетоплацентарных молекул (РАРР-А и РР-13), нарушении иммунологических реакций (Т-хелперов лимфоцитов TH, клеток-киллеров uNK, рецепторов TLRs), эпигенетических механизмах (аномальной экспрессии miRNA, circRNA, lncRNA), активации эффекторов профибротического сигнального пути кардиотонического стероида маринобуфагенина и транскрипционного фактора Fli1. Cовременные данные подчеркивают сложный профиль этиологии и патогенеза ПЭ. Изменение соотношения уровней проангиогенных и антиангиогенных факторов может быть одним из наиболее ранних молекулярных механизмов, лежащих в основе аномальной плацентации и ишемии плаценты. Нарушения эпигенетических механизмов регуляции плацентации и роста сосудов, в частности аномальные изменения экспрессии нескольких типов микро-РНК, также играют важную роль в развитии ПЭ. Дальнейшее развитие патофизиологических событий, связанное с неблагоприятными исходами беременности при ПЭ, включает оксидативный стресс и иммунные реакции, а также развития фиброза сосудов.

Библиографические ссылки

Agalakova N.I., Reznik V.A., Nadei O.V. et al. Antibody against Na/K-ATPase inhibitor lowers blood pressure and increases vascular Fli1 in experimental preeclampsia. Am J Hypertens. 2020;33(6):514–519. https://doi.org/10.1093/ajh/hpz180.

Agalakova N.I., Reznik V.A., Ershov I.A. et al. Silencing of Fli1 gene mimics effects of preeclampsia and induces collagen synthesis in human umbilical arteries. Am J Hypertens. 2022;35(9):828–832. https://doi.org/10.1093/ajh/hpac065.

Agalakova N.I., Grigorova Y.N., Ershov I.A. et al. Canrenone restores vasorelaxation impaired by marinobufagenin in human preeclampsia. Int J Mol Sci. 2022;23(6):3336. https://doi.org/10.3390/ijms23063336.

Agalakova N.I., Mikhailova E.V., Piankov А.А. et al. Expression of pro-fibrotic factors in cardiac tissue of Wistar and Sprague–Dawley rats during the development of chronic kidney disease. J Evol Biochem Physiol. 2023;59(2):941–950. https://doi.org/10.1134/S0022093023030250.

Aneman I., Pienaar D., Suvakov S., et al. Mechanisms of key innate immune cells in early and late-onset preeclampsia. Front Immunol. 2020;11:1864. https://doi.org/10.3389/fimmu.2020.01864.

Aouache R., Biquard L., Vaiman D., et al. Oxidative stress in preeclampsia and placental diseases. Int J Mol Sci. 2018;19(5):1496. https://doi.org/10.3390/ijms19051496.

Blois S.M., Freitag N., Tirado-González I. et al. NK cell-derived IL-10 is critical for DC-NK cell dialogue at the maternal-fetal interface. Sci Rep. 2017;7(1):2189. https://doi.org/10.1038/s41598-017-02333-8.

Bolatai A., He Y., Wu N. Vascular endothelial growth factor and its receptors regulation in gestational diabetes mellitus and eclampsia. J Transl Med. 2022;20(1):400. https://doi.org/10.1186/s12967-022-03603-4.

Burwick R.M., Rodriguez M.H. Angiogenic biomarkers in preeclampsia. Obstet Gynecol. 2024;143(4):515–523. https://doi.org/10.1097/AOG.0000000000005532.

Chappell J., Aughwane R., Clark A.R. et al. A review of feto-placental vasculature flow modelling. Placenta. 2023;142:56–63. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2023.08.068.

Chau K., Hennessy A., Makris A. Placental growth factor and pre-eclampsia. J Hum Hypertens. 2017;31(12):782–786. https://doi.org/10.1038/jhh.2017.61.

Chen A., Yu R., Jiang S. et al. Recent advances of microRNAs, long non-coding RNAs, and circular RNAs in preeclampsia. Front Physiol. 2021;12:659638. https://doi.org/10.3389/fphys.2021.659638.

Cheng D., Jiang S., Chen J. et al. Upregulated long noncoding RNA Linc00261 in pre-eclampsia and its effect on trophoblast invasion and migration via regulating miR-558/TIMP4 signaling pathway. J Cell Biochem. 2019;120:13243–13253. https://doi.org/10.1002/jcb.28598.

Chiorean D.M., Cobankent Aytekin E., Mitranovici M.I. et al. Human placenta and evolving insights into pathological changes of preeclampsia: a comprehensive review of the last decade. Fetal Pediatr Pathol. 2024;43(1):33–46. https://doi.org/10.1080/15513815.2023.2274823.

Creswell L., O’Gorman N., Palmer K.R. et al. Perspectives on the use of placental growth factor (PlGF) in the prediction and diagnosis of pre-eclampsia: recent insights and future steps. Int J Womens Health. 2023;15:255–271. https://doi.org/10.2147/IJWH.S368454.

Dai C., Zhao C., Xu M. et al. Serum lncRNAs in early pregnancy as potential biomarkers for the prediction of pregnancy-induced hypertension, including preeclampsia. Mol Ther Nucleic Acids. 2021;24:416–425. https://doi.org/10.1016/j.omtn.2021.03.010.

Dimitriadis E., Rolnik D.L., Zhou W. et al. Pre-eclampsia. Nat Rev Dis Primers. 2023;9(1):8. https://doi.org/10.1038/s41572-023-00417-6.

Docheva N., Arenas G., Nieman K.M. et al. Angiogenic biomarkers for risk stratification in women with preeclampsia. Clin Chem. 2022;68(6):771–781. https://doi.org/10.1093/clinchem/hvab281.

Elkareh J., Periyasamy S.M., Shidyak A. et al. Marinobufagenin induces increases in procollagen expression in a process involving protein kinase C and Fli-1: implications for uremic cardiomyopathy. Am J Physiol Renal Physiol. 2009;296(5):F1219–F1226. https://doi.org/10.1152/ajprenal.90710.2008.

Geldenhuys J., Rossouw T.M., Lombaard H.A. et al. Disruption in the regulation of immune responses in the placental subtype of preeclampsia. Front Immunol. 2018;9:1659. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01659.

Giannubilo S.R., Cecati M., Marzioni D. et al. Circulating miRNAs and preeclampsia: from implantation to epigenetics. Int J Mol Sci. 2024;25(3):1418. https://doi.org/10.3390/ijms25031418.

Giarratana A.O., Prendergast C.M., Salvatore M.M. TGF-β signaling: critical nexus of fibrogenesis and cancer. J Transl Med. 2024;22(1):594. https://doi.org/10.1186/s12967-024-05411-4.

Gierman L.M., Silva G.B., Pervaiz Z., et al. TLR3 expression by maternal and fetal cells at the maternal-fetal interface in normal and preeclamptic pregnancies. J Leukoc Biol. 2021;109(1):173–183. https://doi.org/10.1002/JLB.3MA0620-728RR.

Gu Y., Sun J., Groome LJ. et al. Differential miRNA expression profiles between the first and third trimester human placentas. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013;304(8):E836–843. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00660.2012.

He B., Yang X., Li. et al. TLR9 (toll-like receptor 9) agonist suppresses angiogenesis by differentially regulating VEGFA (Vascular Endothelial Growth Factor A) and sFLT1 (Soluble Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1) in preeclampsia. Hypertension. 2018;71(4):671–680. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.10510.

Mercnik M.H., Schliefsteiner C., Sanchez-Duffhues G., Wadsack C. TGFbeta signalling: a nexus between inflammation, placental health and preeclampsia throughout pregnancy. Hum Reprod Update. 2024;30(4):442–471. https://doi.org/10.1093/humupd/dmae007.

Jensen F., Wallukat G., Herse F. et al. CD19+CD5+ Cells as indicators of preeclampsia. Hypertension. 2012;59(4):861–868. https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.188276.

Jia N., Li J. Role of circular RNAs in preeclampsia. Dis Markers. 2019;2019:7237495. https://doi.org/10.1155/2019/7237495.

Jiang M., Lash G.E., Zhao X. et al. CircRNA-0004904, circRNA-0001855, and PAPP-A: potential novel biomarkers for the prediction of preeclampsia. Cell Physiol Biochem. 2018;46(6):2576–2586. https://doi.org/10.1159/000489685.

Kalousová M., Muravská A., Zima T. Pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) and preeclampsia. Adv Clin Chem. 2014;63:169–209. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-800094-6.00005-4.

Karpova N.S., Dmitrenko O.P., Budykina T.S. Literature review: the sFlt1/PlGF ratio and pregestational maternal comorbidities: new risk factors to predict pre-eclampsia. Int J Mol Sci. 2023;24(7):6744. https://doi.org/10.3390/ijms24076744.

Liao L., Zhao X., Zhou M. et al. sFlt-1: A double regulator in angiogenesis-related diseases. Curr Pharm Des. 2021;27(40):4160–4170. https://doi.org/10.2174/1381612827666210902155015.

Liu Y., Gao S., Zhao Y. et al. Decidual natural killer cells: a good nanny at the maternal-fetal interface during early pregnancy. Front Immunol. 2021;12:663660. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.663660.

MacDonald T.M., Walker S.P., Hannan N.J. Clinical tools and biomarkers to predict preeclampsia. eBioMedicine. 2022;75:103780. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103780.

Margioula-Siarkou G., Margioula-Siarkou C., Petousis S. et al. The role of endoglin and its soluble form in pathogenesis of preeclampsia. Mol Cell Biochem. 2022;477(2):479–491. https://doi.org/10.1007/s11010-021-04294-z.

Massri N., Loia R., Sones J.L. et al. Vascular changes in the cycling and early pregnant uterus. JCI Insight. 2023;8(11):e163422. https://doi.org/10.1172/jci.insight.163422.

Maynard S.E., Min J.Y., Merchan J. et al. Excess placental soluble Fms-like tyrosine kinase 1 (SFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649–658. https://doi.org/10.1172/JCI17189.

Medina-Bastidas D., Guzmán-Huerta M., Borboa-Olivares H. et al. Placental microarray profiling reveals common mRNA and lncRNA expression patterns in preeclampsia and intrauterine growth restriction. Int J Mol Sci. 2020;21(10):3597. https://doi.org/10.3390/ijms21103597.

Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S. et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom J Morphol Embryol. 2018;59(2):455–467.

Meurer S.K., Weiskirchen R. Endoglin: an 'accessory' receptor regulating blood cell development and inflammation. Int J Mol Sci. 2020;21(23):9247. https://doi.org/10.3390/ijms21239247.

Mikhailova E.V., Romanova I.V., Bagrov A.Y. et al. Fli1 and tissue fibrosis in various diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(3):1881. https://doi.org/10.3390/ijms24031881.

Munjas J., Sopić M., Stefanović A. et al. Non-coding RNAs in preeclampsia — molecular mechanisms and diagnostic potential. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10652. https://doi.org/10.3390/ijms221910652.

Opichka M.A., Rappelt M.W., Gutterman D.D. et al. Vascular dysfunction in preeclampsia. Cells. 2021;10(11):3055. https://doi.org/10.3390/cells10113055.

Ozeki A., Tani K., Takahashi H. et al. Preeclamptic patient-derived circulating cell-free DNA activates the production of inflammatory cytokines via toll-like receptor 9 signalling in the human placenta. J Hypertens. 2019;37(12):2452–2460. https://doi.org/10.1097/HJH.0000000000002208.

Pankiewicz K., Fijałkowska A., Issat T. et al. Insight into the key points of preeclampsia pathophysiology: uterine artery remodeling and the role of microRNAs. Int J Mol Sci. 2021;22(6):3132. https://doi.org/10.3390/ijms22063132.

Rana S., Burke S.D., Karumanchi S.A. Imbalances in circulating angiogenic factors in the pathophysiology of preeclampsia and related disorders. Am J Obstet Gynecol. 2022;226(2S):S1019–S1034. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.10.022.

Rossi E., Bernabeu C. Novel vascular roles of human endoglin in pathophysiology. J Thromb Haemost. 2023;21(9):2327–2338. https://doi.org/10.1016/j.jtha.2023.06.007.

Rybak-Krzyszkowska M., Staniczek J., Kondracka A. From biomarkers to the molecular mechanism of preeclampsia — a comprehensive literature review. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13252. https://doi.org/10.3390/ijms241713252.

Saito Y. The role of the PlGF/Flt-1 signaling pathway in the cardiorenal connection. J Mol Cell Cardiol. 2021;151:106–112. https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2020.10.001.

Singh Thakur A., Tayade S., Patel D. et al. Unraveling the predictive power: placenta growth factor and pregnancy-associated plasma protein A in pre-eclampsia. Cureus. 2024;16(1):e52752. https://doi.org/10.7759/cureus.52752.

Sun N., Qin S., Zhang L. et al. Roles of noncoding RNAs in preeclampsia. Reprod Biol Endocrinol. 2021;19(1):100. https://doi.org/10.1186/s12958-021-00783-4.

Thadhani R., Cerdeira A.S., Karumanchi S.A. Translation of mechanistic advances in preeclampsia to the clinic: Long and winding road. FASEB J. 2024;38(3):e23441. https://doi.org/10.1096/fj.202301808R.

Vasilache I.A., Carauleanu A., Socolov D. Predictive performance of first trimester serum galectin-13/PP-13 in preeclampsia screening: a systematic review and meta-analysis. Exp Ther Med. 2022;23(6):370. https://doi.org/10.3892/etm.2022.11297.

Velegrakis A., Kouvidi E., Fragkiadaki P. et al. Predictive value of the sFlt-1/PlGF ratio in women with suspected preeclampsia: an update (Review). Int J Mol Med. 2023;52(4):89. https://doi.org/10.3892/ijmm.2023.5292.

Venkatesha S., Toporsian M., Lam C. et al. Soluble endoglin contributes to the pathogenesis of preeclampsia. Nat Med. 2006;12(6):642–649. https://doi.org/10.1038/nm1429.

Wei X., Yang X. The central role of natural killer cells in preeclampsia. Front Immunol. 2023;14:1009867. https://doi.org/10.3389/fimmu.2023.1009867.

Wewers T.M., Schulz A., Nolte I. et al. Circulating soluble Fms-like tyrosine kinase in renal diseases other than preeclampsia. J Am Soc Nephrol. 2021;32(8):1853–1863. https://doi.org/10.1681/ASN.2020111579.

Wu Y., Liu Y., Ding Y. Predictive performance of placental protein 13 for screening preeclampsia in the first trimester: a systematic review and meta-analysis. Front Med (Lausanne). 2021;8:756383. https://doi.org/10.3389/fmed.2021.756383.

Wu Y., Huang J., Liu L. et al. CircHIPK3/miR-124 affects angiogenesis in early-onset preeclampsia via CPT1A-mediated fatty acid oxidation. J Mol Med (Berl). 2024;102(8):1037–1049. https://doi.org/10.1007/s00109-024-02461-5.

Zhang X., Wei H. Role of decidual natural killer cells in human pregnancy and related pregnancy complications. Front Immunol. 2021;12:728291. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.728291.

Zhang Y., Cao L., Jia J. et al. CircHIPK3 is decreased in preeclampsia and affects migration, invasion, proliferation, and tube formation of human trophoblast cells. Placenta. 2019;85:1–8. https://doi.org/10.1016/j.placenta.2019.07.010.

Zhang Y., Zhao Y., Yu F. et al. CircRNA_06354 might promote early onset preeclampsia in humans via hsa-miR-92a-3p/vascular endothelial growth factor-A. J Hypertens. 2023;41(3):494–507. https://doi.org/10.1097/hjh.0000000000003366.

Zhou W., Li X., Li X. et al. The role of circular RNA in preeclampsia: from pathophysiological mechanism to clinical application. Life Sci. 2024;338:122407. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2023.122407.