Принципы функционирования системы метаболизма иммунотоксикантов. Часть 2: вторая и третья фазы биотрансформации: ОБЗОРЫ

Вадим Анатольевич  Кашуро; Виктор Константинович  Козлов; Екатерина Геннадьевна  Батоцыренова; Андрей Глебович  Васильев; Татьяна Геннадьевна  Невзорова; Любовь Александровна  Литвиненко; Наталия Владиленовна  Кузьмина

doi:10.56871/PED.2025.64.82.009

Принципы функционирования системы метаболизма иммунотоксикантов. Часть 2: вторая и третья фазы биотрансформации

ОБЗОРЫ

Вадим Анатольевич Кашуро Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Виктор Константинович Козлов Санкт-Петербургский государственный университет, Санкт-Петербург, Россия
Екатерина Геннадьевна Батоцыренова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Андрей Глебович Васильев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Татьяна Геннадьевна Невзорова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Любовь Александровна Литвиненко Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия
Наталия Владиленовна Кузьмина Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Ключевые слова:

ксенобиотики иммунотоксиканты вторая фаза биотрансформации третья фаза биотрансформации xenobiotics immunotoxicants second phase of biotransformation third phase of biotransformation

Аннотация

Биотрансформация и метаболизм иммунотоксикантов — сложный и многостадийный процесс. Данная часть обзора посвящена второй и третьей стадиям биотрансформации иммунотоксикантов, являющихся экотоксикантами и лекарственными веществами. Во второй фазе частично трансформированные молекулы ксенобиотика конъюгируются с некоторыми внутриклеточными соединениями, такими как глутатион, и превращаются в относительно безопасные гидрофильные метаболиты исходного ксенобиотика. В обзоре подробно описаны ферментные системы, осуществляющие реакции второй фазы биотрансформации. Ферменты этой фазы биотрансформации в конечном итоге позволяют значительно увеличить гидрофильность биотрансформированных метаболитов для их дальнейшей экскреции из организма и осуществляют окончательную детоксикацию ксенобиотиков, в том числе обладающих иммунотоксичностью. Обобщены известные данные по локализации различных изоформ ферментов и их субстратной специфичности. Представлены некоторые реактивные продукты второй фазы биотрансформации ксенобиотиков, которые могут быть токсичны для клеток.

Третья фаза биотрансформации представляет собой активную секрецию иммунотоксикантов и их метаболитов в мочу или желчь, которая осуществляется белками, относящимися к суперсемейству вторичных мембраносвязанных переносчиков MFS (Major Facilitator Superfamily). Транспортеры третьей фазы присутствуют во многих тканях, включая печень, кишечник, почки и мозг, где обеспечивается наличие барьера против проникновения в организм ксенобиотиков. Эти биомолекулы играют важную роль в регуляции абсорбции, распределения и экскреции многих лекарств и иммунотоксичных ксенобиотиков, а также участвуют в выведении из клеток вновь образованных продуктов второй фазы биотрансформации.

Библиографические ссылки

Баранов В.С. Программа «Геном человека» как научная основа профилактической медицины. Вестник РАМН. 2000;(10):27–37. EDN: ZADIUX.

Белицкий Г.А., Якубовская М.Г. Генетический полиморфизм и вариабильность химического канцерогенеза. Биохимия. 2008;73(5):677–689. EDN: JUEDWV.

Бойчук С.В., Ивойлова Т.В. Роль ABC-транспортеров в поддержании гомеостаза, патогенезе и терапии онкологических заболеваний. Успехи молекулярной онкологии. 2024;11(1):8–21. https://doi.org/10.17650/2313-805X-2024-11-1-8-21.

Генетический паспорт — основа индивидуальной и предикативной медицины. B.C. Баранов, ред. СПб.: Н-Л; 2009. 528 с.

Зайцева Н.В., Долгих О.В., Дианова Д.Г. Особенности иммунологических и генетических нарушений человека в условиях дестабилизации среды обитания. Пермь: изд-во ПНИПУ;2016. 300 с.

Каркищенко Н.Н. Классика и альтернативы биомедицины. Т. 2. Классика и альтернативы фармакотоксикологии. М.: Межакадем. изд. ВПК; 2007. 448 с.

Кашуро В.А. Система глутатиона и перикисное окисление липидов в патогенезе острых тяжелых интоксикаций циклофосфаном. Автореф. дис. ... канд. мед. наук. СПб.: 2003. 22 с.

Кашуро В.А. Патогенетическое и диагностическое значение системы глутатиона в оценке цитотоксического действия противоопухолевых препаратов. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. СПб.; 2009. 45 с.

Кашуро В.А., Козлов В.К., Батоцыренова Е.Г., Васильев А.Г., Красникова Е.Н., Крецер Т.Ю., Сраго И.А. Принципы функционирования системы метаболизма иммунотоксикантов. Часть 1: первая фаза биотрансформации. Педиатр. 2025;16(2):89–104. https://doi.org/10.56871/PED.2025.41.52.009.

Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство. В.Г. Кукес, ред. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 432 с.

Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм; 2004. 144 с.

Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. Фармакогенетика системы биотрансформации и транспортеров лекарственных средств: от теории к практике. Биомедицина. 2007;(6):29–47. EDN: NTSTKP.

Куценко С.А. Основы токсикологии. СПб.: Фолиант; 2004. 720 с.

Методическое пособие по изучению молекулярно-генетических механизмов функционирования системы биотрансформации ксенобиотиков. Воронеж: Истоки; 2013. 46 с.

Мустафин Р.Н., Гилязова И.Р., Тимашева Я.Р., Хуснутдинова Э.К. Основы фармакогенетики. Уфа: БГМУ; 2020. 116 с.

Райс Р.Х., Гуляева Л.Ф. Биологические эффекты токсических соединений: курс лекций. Новосибирск: Новосибирский ГУ; 2003. 208 с.

Рембовский В.Р., Могиленкова Л.А. Процессы детоксикации при воздействии химических веществ на организм. СПб.: изд-во Политехн. ун-та; 2017. 384 с.

Саловарова В.П., Приставка А.А., Берсенева О.А. Введение в биохимическую экологию. Иркутск: Изд-во Иркут. гос. ун-та; 2007. 159 с.

Смирнов Л.П. АТФ-связывающие транспортные белки семейства abc (ATP-binding cassette transporters, abc). Номенклатура, структура, молекулярное разнообразие, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков. Труды Карельского научного центра РАН. 2020;(3):5–19. https://doi.org/10.17076/eb1044.

Смирнов Л.П., Суховская И.В., Борвинская Е.В. Транспортеры органических анионов (ОАТ). Молекулярное разнообразие, структура, функция, участие в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков у животных (обзор). Труды Карельского научного центра РАН. 2017;(12):29–42. https://doi.org/10.17076/eb622.

Смирнов Л.П., Суховская И.В., Борвинская Е.В. Транспортеры органических анионов (ОАТР). Свойства, структура, участие в процессах биотрансформации ксенобиотиков у животных (обзор). Труды Карельского научного центра РАН. 2017;(12):43–56. https://doi.org/10.17076/eb629.

Смирнов Л.П. Белки-транспортеры органических катионов семейства SLC22 (OCT-OCTN). Молекулярное разнообразие, структура, функция, участие в функционировании системы межорганной коммуникации у животных (обзор). Труды Карельского научного центра РАН. 2018;(12):3–19. https://doi.org/10.17076/eb866.

Ставровская А.А., Генс Г.П. Некоторые новые аспекты исследований множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток. Успехи молекулярной онкологии. 2014:(1):4–11. EDN: TBXUOH.

Шевченко О.В. Бычков Е.Н., Свистунов А.А. и др. Влияние полиморфизмов гена NAT2 на метаболизм холестерола у больных артериальной гипертензией. Фундаментальные исследования. 2012;7(Ч. 1):219–223. EDN: PBAGHP.

Abuznait A.H., Qosa H., Busneva B.A., El Sayed K.A., Kaddoumi A. Olive-oil-derived oleocanthal enhances beta-amyloid clearance as a potential neuroprotective mechanism against Alzheimer’s disease: in vitro and in vivo studies. ACS Chem Neurosci. 2013;4(6):973–982. https://doi.org/10.1021/cn400024q.

Alam A., Locher K.P. Structure and mechanism of human ABC transporters. Annu Rev Biophys. 2023;52:275–300. https://doi.org/10.1146/annurev-biophys-111622-091232.

Ballatori N., Hammond C.L., Cunningham J.B., Krance S.M., Marchan R. Molecular mechanisms of reduced glutathione transport: role of theMRP/CFTR/ABCC and OATP/SLC21A families of membrane proteins. Toxicol Applied Pharmacol. 2005;204(3):238–255. https://doi.org/10.1016/j.taap.2004.09.008.

Barendt W.M., Wright S.H. The human organic cation transporter (hOCT2) recognizes the degree of substrate ionization. J Biol Chem. 2002;277(25):22491–22496. https://doi.org/10.1074/jbc.M203114200.

Brast S., Grabner A., Sucic S., Sitte H.H., Hermann E., Pavenstadt H., Schlatter E., Ciarimboli G. The cysteines of the extracellular loop are crucial for trafficking of human organic cation transporter 2 to the plasma membrane and are involved in oligomerization. Faseb J. 2011;26(3):976–986. https://doi.org/10.1096/fj.11-180679.

Burchell R., Weatheril P. 4-nitrophenol UDP-glucuronosyltransferase. Meth Enzymol. 1981;77:169–177. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(81)77022-8.

Burckhardt G., Wolff N.A. Structure of renal organic anion and cation transporters. Am J Physiol Renal Physiol. 2000;278:F853–F866. https://doi.org/10.1152/ajprenal.2000.278.6.F853.

Chien H.C., Zur A.A., Maurer T.S., Yee S.W., Tolsma J., Jasper P., Scott D.O., Giacomini K.M. Rapid method to determine intracellular drug concentrations in cellular uptake assays: application to metformin in OCT1 transfected HEK cells. Drug Metab Dispos. 2016;44: 356–364. https://doi.org/10.1124/dmd.115.066647.

Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. Genome Res. 2001;11:1156–1166. https://doi.org/10.1101/gr.184901.

Gervasini G., Vagace J.M. Impact of genetic polymorphisms on chemotherapy toxicity in childhood acute lymphoblastic leukemia. Front Genet. 2012;3:249. https://doi.org/10.3389/fgene.2012.00249.

Juan-Carlos P.M., Perla-Lidia P.P., Stephanie-Talia M.M. et al. ABC transporter superfamily. An updated overview, relevance in cancer multidrug resistance and perspectives with personalized medicine. Mol Biol Rep. 2021;48(2):1883–901. https://doi.org/10.1007/s11033-021-06155-w.

Hediger M.A., Romero M.F., Peng J.B., Rolfs A., Takanaga H., Bruford E.A. The ABCs of solute carriers: physiological, pathological and therapeutic implications of human membrane transport proteins: Introduction. Pflugers Arch. 2004;447(5):465–468. https://doi.org/10.1007/s00424-003-1192.

Hagenbuch B., Gui C. Xenobiotic transporters of the human organic anion transporting polypeptides (OATP) family. Xenobiotica. 2008;38(7-8):778–801. https://doi.org/10.1080/00498250801986951.

Hagenbuch B., Meier P.J. Organic anion transporting polypeptides of the OATP/SLC21 family: phylogenic classification as OATP/SLCO superfamily, new nomenclature and molecular/functional properties. Pflugers Arch. 2004;447(5):653–665. https://doi.org/10.1007/s00424-003-1168-y.

Hagenbuch B., Stieger B. The SLCO (former SLC21) superfamily of transporters. Molecular Aspects of Medicine. 2013;34(2-3):396–412. https://doi.org/10.1016/j.mam.2012.10.009.

Koepsell H., Endou H. The SLC22 drug transporter family. Pflugers Arch. 2004;447(5): 666–676. https://doi.org/10.1007/s00424-003-1089-9.

Koepsell H. The SLC22 family with transporters of organic cations, anions and zwitterions. Mol Aspects Med. 2013;34(2-3):413–435. https://doi.org/10.1016/j.mam.2012.10.010.

Leslie E.M., Deeley R.G., Cole S.P. Multidrug resistance proteins: role of P-glycoprotein, MRP1, MRP2, and BCRP (ABCG2) in tissue defense. Toxicol Appl Pharmacol. 2005;204(3):216–237. https://doi.org/10.1016/j.taap.2004.10.012.

Li L., Lee T.K., Meier P.J., Ballatori N. Identification of glutathione as a driving force and leukotriene C4 as a substrate for oatp1, the hepatic sinusoidal organic solute transporter. J Biol Chem. 1998;273(26):16184–16191. https://doi.org/10.1074/jbc.273.26.16184.

Li L., Meier P.J., Ballatori N. Oatp2 mediates bidirectional organic solute transport: a role for intracellular glutathione. Mol Pharmacol. 2000;58(2):335–340. https://doi.org/10.1124/mol.58.2.335.

Linton K.J. Structure and function of ABC transporters. Physiology (Bethesda). 2007;22(1):122–30. https://doi.org/10.1152/physiol.00046.2006.

Natarajan K., Xie Y., Baer M.R., Ross D.D. Role of breast cancer resistance protein (BCRP/ABCG2) in cancer drug resistance. Biochem Pharmacol. 2012;83(8):1084–1103. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.01.002.

Niemi M., Backman J.T., Neuvonen M., Neuvonen P.J. Effects of gemfibrozil, itraconazole, and their combination on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of repaglinide: Potentially hazardous interaction between gemfibrozil and repaglinide. Diabetologia. 2003;46: 347–351. https://doi.org/10.1007/s00125-003-1034-7.

Nigam S.K., Bush K.T., Martovetsky G., Ahn S.-Y., Liu H.C., Richard E., Bhatnagar V., Wu W. The organic anion transporter (OAT) family: a systems biology perspective. Physiol Rev.2015;95(1):83–123. https://doi.org/10.1152/physrev.00025.2013.

Pelis R.M., Wright S.H. SLC22, SLC44, and SLC-47Transporters — Organic Anion and Cation Transporters: Molecular and Cellular Properties. Curr Top Membr. 2014;73:233–261.https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800223-0.00006-2.

Roth M., Obaidat A., Hagenbuch B. OATPs, OATsand OCTs: the organic anion and cation transporters of the SLCO and SLC22A gene superfamilies. Br J Pharmacol. 2012;165(5):1260–1287. https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2011.01724.x.

Saier M.H.Jr., Reddy V.S., Tamang D.G., Vastermark A. The transporter classification database. Nucleic Acids Res. 2014;42:251–258. https://doi.org/10.1093/nar/gkt1097.

Stieger B., Hagenbuch B. Organic anion transporting polypeptides. Curr Top Membr. 2014;73:205–232. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-800223-0.00005-0.

Sweet D.H., Chan L.M., Walden R., Yang X.P., Miller D.S., Pritchard J.B. Organic anion transporter 3 [Slc22a8] is a dicarboxylate exchanger indirectly coupled to the Na+ gradient. Am J Physiol Renal Physiol. 2003;284(3):763–769. https://doi.org/10.1152/ajprenal.00405.2002.

Szakacs G., Varadi A., Ozvegy-Laczka C., Sarkadi B. The role of ABC transporters in drug absorbtion, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME-Tox). Drug Discovery Today. 2007;13(9/10):279–393. https://doi.org/0.1016/j.drudis.2007.12.010.

Van Wert A.L., Gionfriddo M.R., Sweet D.H. Organic anion transporters: discovery, pharmacology, regulation and roles in pathophysiology. Biopharm Drug Dispos. 2010;31(3):1–71. https://doi.org/10.1002/bdd.693.

Wang P., Hata S., Xiao Y., Murray J. W., Wolkoff A.W. Topological assessment of oatp1a1:a 12-transmembrane domain integral membrane protein with three N-linked carbohydrate chains. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008;294(4):G1052–1059. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00584.2007.

Weber W.W., King С.M. N-acetyltransferase and Arylhydroxamic Acid acyltransferase. Meth Enzymol. 1981;77:272–281. https://doi.org/10.1016/s0076-6879(81)77037-x.

Wu W., Jamshidi N., Eraly S.A., Liu H.C., Bush K.T., Palsson B.O., Nigam S.K. Multispecific drug transporter slc22a8 (oat3) regulates multiple metabolic and signaling pathways. Drug Metab Dispos. 2013;41(10):1825–1834. https://doi.org/10.1124/dmd.113.052647.

Yao J., Hong W., Huang J., Zhan K., Huang H., Hong M. N-Glycosylation dictates proper processing of organic anion transporting polypeptide 1B1. PLoS ONE. 2012;7(12):e52563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0052563.

Zhang L., Zhang Y., Huang S.M. Scientific and regulatory perspectives on metabolizing enzyme-transporter interplay and its role in drug interactions: Challenges in predicting drug interactions. Mol Pharm. 2009;6(6):1766–1774. https://doi.org/10.1021/mp900132e.

Zhu C., Nigam K.B., Date R.C., Bush K.T., Springer S.A., Saier M.H.Jr., Wu W., Nigam S.K. Evolutionary analysis and classification of OATs, OCTs, OCTNs, and other SLC22 transporters: structure-function implications and analysis of sequence motifs. Plos ONE. 2015;10(11):e0140569. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0140569.