Педиатр

Анализ мутаций гена PIK3CA у пациентов с клиническими проявлениями спектра PROS

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ

  • Юлия Сергеевна Жарнакова Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова https://orcid.org/0009-0002-9304-2148
  • Светлана Николаевна Алексахина Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова https://orcid.org/0000-0002-2149-7728
  • Роман Вячеславович Гарбузов Российская детская клиническая больница; Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова https://orcid.org/0000-0002-5287-7889
  • Гарик Барисович Сагоян Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина https://orcid.org/0000-0002-7846-3473
  • Амина Магомедовна Сулейманова Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина https://orcid.org/0000-0002-5489-1879
  • Глеб Валентинович Кондратьев Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0002-1462-6907
  • Анастасия Сергеевна Абузова Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0009-0006-0170-6963
  • Анна Сергеевна Васильева Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0009-0008-1784-4943
  • Евгений Николаевич Суспицын Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0001-9764-2090
  • Александр Сергеевич Мартьянов Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова https://orcid.org/0000-0002-7690-8328
  • Евгений Наумович Имянитов Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет https://orcid.org/0000-0003-4529-7891
Ключевые слова:
PROS PIK3CA mutation segmental overgrowth vascular malformations PROS PIK3CA мутация спектр синдромов избыточного роста сосудистые мальформации

Аннотация

Актуальность.Спектр синдромов избыточного роста, связанных с мутациями в генеPIK3CA(PIK3CA-Related Overgrowth Spectrum, PROS), объединяет редкие врожденные заболевания, характеризующиеся аномальным развитием и избыточным разрастанием отдельных тканей. Эти состояния обусловлены постзиготными соматическими мутациями, возникающими в раннем эмбриональном периоде. ДефектыPIK3CAприводят к активации фосфоинозитид-3-киназного пути (PI3K/AKT/m TOR), который является ключевым сигнальным механизмом, регулирующим апоптоз, рост и пролиферацию клеток. Гиперактивация этого сигнального каскада может способствовать развитию опухолей, сосудистых мальформаций и избыточного роста тканей. Генетические повреждения часто носят мозаичный характер, что создает трудности для молекулярной диагностики. Выявление патогенных вариантовPIK3CAприобретает особую практическую важность в связи с появлением эффективной таргетной терапии ингибиторами PI3K.

Цель.Провести анализ спектра и частоты мутаций генаPIK3CAу пациентов с клиническими проявлениями PROS и разработать эффективный пошаговый алгоритм молекулярно-генетической диагностики этой группы заболеваний.

Материалы и методы.Материалом для исследования послужила ДНК, выделенная из патоморфологических образцов пораженной ткани 116 пациентов с клиническими проявлениями спектра PROS. Генетический анализ выполнялся с использованием комплекса методов: аллель-дискриминантной полимеразной цепной реакции (ПЦР), цифровой капельной ПЦР и таргетного высокопроизводительного секвенирования.

Результаты.Мутации PIK3CA были выявлены у 56 пациентов (48,3%). Следует отметить, что более 80% выявленных вариантов были представлены распространенными миссенс-заменами (p.E542K, p.E545K, p.H1047R и p.H1047L).

Выводы.Полученные данные подтверждают высокую частоту вовлечения гена PIK3CA в патогенез синдромов избыточного роста. Разработан пошаговый алгоритм ДНК-диагностики, основанный на последовательном применении нескольких молекулярно-генетических подходов. На первом этапе целесообразно исключение частых миссенс-мутаций с помощью ПЦР с Taq Man-зондами. Применение цифровой капельной ПЦР (dd PCR) дает возможность детекции низкоуровневого мозаицизма в отношении вышеупомянутых частых вариантов, а включение таргетного высокопроизводительного секвенирования (NGS) в качестве завершающего этапа позволяет идентифицировать редкие варианты PIK3CA, не определяемые другими методами. Предложенный алгоритм может быть рекомендован для рутинной диагностики PROS.

Биографии авторов

Юлия Сергеевна Жарнакова, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

лаборант-исследователь, научная лаборатория молекулярной онкологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; адрес: Россия, 197758, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68

Светлана Николаевна Алексахина, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

канд. биол. наук, ст. научн. сотрудник, научная лаборатория молекулярной онкологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

Роман Вячеславович Гарбузов, Российская детская клиническая больница; Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова

д-р мед. наук, научный сотрудник, Научно-исследовательский институт хирургии детского возраста, Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва, Россия; заведующий отделением, врач по рентгенэндоваскулярным диагностике и лечению, заведующий междисциплинарным центром реконструктивно-пластической и сосудистой хирургии, Российская детская клиническая больница, Москва, Россия

Гарик Барисович Сагоян, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

ст. научн. сотрудник, Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина, Москва, Россия

Амина Магомедовна Сулейманова, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина

ст. научн. сотрудник, Научно-исследовательский институт детской онкологии и гематологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Блохина, Москва, Россия

Глеб Валентинович Кондратьев, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

ассистент, кафедра онкологии, детской онкологии и лучевой терапии, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Анастасия Сергеевна Абузова, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

ординатор, кафедра медицинской генетики, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Анна Сергеевна Васильева, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

ординатор, кафедра медицинской генетики, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Евгений Николаевич Суспицын, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

д-р мед. наук, доцент, кафедра медицинской генетики, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия; старший научный сотрудник научной лаборатории молекулярной онкологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

Александр Сергеевич Мартьянов, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова

аспирант, научная лаборатория молекулярной онкологии, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия

Евгений Наумович Имянитов, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова; Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

д-р мед. наук, профессор, заведующий, научный отдел биологии опухолевого роста, Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург, Россия; заведующий кафедрой общей и молекулярной медицинской генетики, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет, Санкт-Петербург, Россия

Библиографические ссылки

1. Сагоян Г.Б., Жуков Н.В., Стрельников В.В., Хагуров Р.А., Сулейманова А.М., Мареева Ю.М. и др. Консенсус по диагностике и лечению PROS (спектр синдромов избыточного роста, ассоциированных с мутацией PIK3CA). Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГи О). 2023;10(2):117–130. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2023-10-2-117-123.

2. Сагоян Г.Б., Клецкая И.С., Имянитов Е.Н., Мареева Ю.М., Жуков Н.В., Хагуров Р.А., Сулейманова А.М. Спектр синдромов избыточного роста, связанных с мутацией PIK3CA. Обзор литературы. Российский журнал детской гематологии и онкологии (РЖДГи О). 2022;9(1):29–44. https://doi.org/10.21682/2311-1267-2022-9-1-29-44.

3. Canaud G., Lopez Gutierrez J.C., Irvine A.D., Vabres P., Hansford J.R., Ankrah N. et al. Alpelisib for treatment of patients with PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS). Genet Med. 2023;25(12):100969. https://doi.org/10.1016/j.gim.2023.100969.

4. Coubes C., Delobel B., Edery P., Chehadeh S.E., Francannet C., Geneviève D. et al. Molecular diagnosis of PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS) in 162 patients and recommendations for genetic testing. Genet Med. 2017;19(9):989–997. https://doi.org/10.1038/gim.2016.220.

5. Fontelles G.G., Pastor J.P., Moreillo C.G. Alpelisib to treat CLOVES syndrome, a member of the PIK3CA-related overgrowth syndrome spectrum. Br J Clin Pharmacol. 2022;88(8):3891–3895. https://doi.org/10.1111/bcp.15270.

6. Gripp K.W., Baker L., Kandula V., Conard K., Scavina M., Napoli J.A. et al. Nephroblastomatosis or Wilms tumor in a fourth patient with a somatic PIK3CA mutation. Am J Med Genet A. 2016;170:2559–2569. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.37758.

7. Hillmann P., Fabbro D. PI3K/m TOR pathway inhibition: opportunities in oncology and rare genetic diseases. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5792. https://doi.org/10.3390/ijms20225792.

8. Kandoth C., Mc Lellan M.D., Vandin F., Ye K., Niu B., Lu C. et al. Mutational landscape and significance across 12 major cancer types. Nature. 2013;502(7471):333–339. https://doi.org/10.1038/nature12634.

9. Keppler-Noreuil K.M., Parker V.E., Darling T.N., Martinez-Agosto J.A. Somatic overgrowth disorders of the PI3K/AKT/m TOR pathway & therapeutic strategies. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2016;172(4):402–421. https://doi.org/10.1002/ajmg.c.31531.

10. Keppler-Noreuil K.M., Rios J.J., Parker V.E.R., Semple R.K., Lindhurst M.J., Sapp J.C. et al. PIK3CA-related overgrowth spectrum (PROS): diagnostic and testing eligibility criteria, differential diagnosis, and evaluation. Am J Med Genet A. 2015;167A(2):287–295. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.36836.

11. Kuentz P., St-Onge J., Duffourd Y., Courcet J.B., Carmignac V., Jouan T. et al. Genotypes and phenotypes heterogeneity in PIK3CA-related overgrowth spectrum and overlapping conditions: 150 novel patients and systematic review of 1007 patients with PIK3CA pathogenetic variants. J Med Genet. 2023 ;60(2):163–173. https://doi.org/10.1136/jmedgenet-2021-108093.

12. Madsen R.R., Semple R.K. PIK3CA-related overgrowth: silver bullets from the cancer arsenal? Trends Mol Med. 2022;28(4):255–257. https://doi.org/10.1016/j.molmed.2022.02.009.

13. Mirzaa G., Timms A.E., Conti V., Boyle E.A., Girisha K.M., Martin B. et al. PIK3CA-associated developmental disorders exhibit distinct classes of mutations with variable expression and tissue distribution. JCI Insight. 2016;1(9):e87623. https://doi.org/10.1172/jci.insight.87623.

14. Mirzaa G.M., Conway R.L., Gripp K.W., Lerman-Sagie T., Siegel D.H., de Vries L.S. et al. Megalencephaly-capillary malformation (MCAP) and megalencephaly-polydactyly-polymicrogyria-hydrocephalus (MPPH) syndromes: two closely related disorders of brain overgrowth and abnormal brain and body morphogenesis. Am J Med Genet A. 2012;158A(2):269–291. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.34402.

15. Parker V.E.R., Keppler-Noreuil K.M., Faivre L., Luu M., Oden N.L., De Silva L., et al. Safety and efficacy of low-dose sirolimus in the PIK3CA-related overgrowth spectrum. Genet Med. 2019;21(5):1189–1198. https://doi.org/10.1038/s41436-018-0297-9.

16. Porta C., Paglino C., Mosca A. Targeting PI3K/Akt/m TOR signaling in cancer. Front Oncol. 2014;4:64. https://doi.org/10.3389/fonc.2014.00064.

17. Sandbank S., Molho-Pessach V., Farkas A., Barzilai A., Greenberger S. Oral and topical sirolimus for vascular anomalies: a multicentre study and review. Acta Derm Venereol. 2019;99(11):990–996. https://doi.org/10.2340/00015555-3262.

18. Vanhaesebroeck B., Stephens L., Hawkins P. PI3K signalling: the path to discovery and understanding. Nat Rev Mol Cell Biol. 2012;13(3):195–203. https://doi.org/10.1038/nrm3290.

19. Venot Q., Blanc T., Rabia S.H., Berteloot L., Ladraa S., Duong J.P. et al. Targeted therapy in patients with PIK3CA-related overgrowth syndrome. Nature. 2018;558(7711):540–546. https://doi.org/10.1038/s41586-018-0217-9.

Выпуск
Том 17 № 1 (2026)
Раздел
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
Опубликован
2026-07-16